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1、1,PK/PD在合理使用抗生素中的意义,浙江大学医学院附属第一医院 俞云松,2,抗菌药物选择压力,3,怎么办？！,4,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能-内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类,5,6,Quinolone Generations,Adapted from Andersson MI,MacGowan AP.J Antimicrob Chemother.2003;51(suppl S1):1-11.,*Withdrawn fro
2、m market,7,8,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。利奈唑胺,9,其它抗菌药物,四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B,10,Amphotericin B(1958),Griseofulvin,Nystatin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fl
3、uconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,抗真菌药物,11,革兰阳性菌 革兰阴性菌,细菌分类、命名及药敏报告,革兰染色：丹麦Christain Gram(1884),12,区分酵母样或霉样两大类菌,14,金葡菌耐药性的发展历程,S.aureus,Penicillin-resistantS.aureus,Methicillin-resistantS.aureus(MRSA),Penicillin,Methicillin,Vancomycin-resistantenterococcus(VRE),Vancomycin(glycopeptide)-Intermed
4、iate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）,Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）,Vancomycin,1940,1960s,1990s,1996,Superbugs,2002,15,氨基糖苷类抗生素诱导耐药性,16,来自W.H.O 的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。,(Reuters Health InformationSept.12,2001）,17,抗生素疗效的评价,1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除
5、：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。,18,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,19,抗菌药物的药代动力学,抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,时间,浓 度,静态的方
6、法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当,V,21,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peak serum(plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mg
7、h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,22,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurveMPC mg/
8、L：防突变浓度（mutant prevention concentration）MSW,突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,23,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持
9、时间占给药间隔时间的百分率（%）,24,PK/PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,25,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,26,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC),27,抗菌作用与药物
10、在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,28,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀
11、菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,29,%TMIC的临界值,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,30,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,31,PK/PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC
12、,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,32,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低,33,图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.,34,美平0.5g q8h,iv 60min,药时曲线,住友制药内部资料,35,美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,36,美平1g,q12h,iv 60min药时曲线,住友
13、制药内部资料,37,美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期,38,美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的TimeMIC(%),2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%),39,美平对细菌MIC=4mg/L时的%TMIC,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,40,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案,美平2g,q8h,iv 1h药时曲线,41,如何将PK/PD应用于临床?,252-pat
14、s with CAISerum Cr2.0mg/dLLevofloxacin:500mg AUC,PK/PD病人的个体差异,Preston SL.JAMA,1998,279:125-129,42,如何将PK/PD应用于临床?,细菌对抗菌药物的MIC分布,MEPM MIC distribution against E.coli,43,碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC,30%增殖抑制 Bacterial stasis 50%最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100%防止耐药Mutant pervertion,比较10000例，美平0.5g,q6h与亚胺培南0.5g
15、,q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,44,Simulate the clinical trial data,Calculating%TMIC distribution and Determining the probability of target attainment,MEPM MIC distribution against E.coli,MPEM blood concentration trendDose 1000mg:By each dosage,45,Vd（Volume of distribution）Log-gaussion distri
16、bution22.002.98,%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI),MICCustom distribution,f（Fraction unbound）Unique distribution2-5(95-98%),CL（Clearance）Log-gaussion distribution14.881.54,Kuti JL,et al:J Clin Pharmacol,43,1116-1123,2003,Dose500mg1000mg,DI（Dosing Interval）12hr,8hr,6hr,Crystal Ball 2000,46,蒙特卡洛
17、模型,根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件获得%TMIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效,47,MEPM:P.aeruginosa500mg q12h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,48,MEPM:P.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12hIv
18、 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,49,MEPM:P.aeruginosa1000mg q12h vs 500mg q8hIv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,50,MEPM:P.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12hvs 500mg q8h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,51,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：
19、MIC值低的药物,52,增加剂量可增加%TMIC效果费用比-不是首先推荐的方法-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,A.增加给药剂量,53,A,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。,54,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,55,美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较,MIC:4mg/L 0.5g,q6h 1g
20、,q8h%TMIC 43.91%45.77%,Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.,56,美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时,两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与1g,q8h相同,Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.,57,美平
21、和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%TMIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,Kuti,J.L.,et al.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.,58,结果表明，TA 30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA 100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA 100%更高的美平？。,美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%TMIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,59,Dru
22、sano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50,2000 subject8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill(TMIC 40%),C,延长点滴时间或持续给药,60,美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar,P.K.,et al.Pharmacokinetics of meropenem 0.
23、5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,61,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率%（TA%）,Drusano G.Unpublished.经许可使用,62,获得美平%TMIC 达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,各给药方法均同等,3小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药
24、时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,63,D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance,a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60%of an 8-h interval.,美罗培南对VA
25、P3h iv的药效学,Jaruratanasirikul S,Sriwiriyajan S,Punyo J.Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,64,美平3小时点滴给药有效的临床病例,100101,MIC=16g/mL,g/mL,Kuti,J.L.,et al.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.,65,给药方案改变药效学,Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem us
26、ing a Monte Carlo Simulation,Lomaestro BM,et al.AAC 2005,49:461463,66,对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比,延长点滴时间,67,OPTAMAThe Optimizing Pharmacodynamic Target Attainment using the MYSTIC,北美、南美、北欧、南欧和东欧根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、
27、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌MIC分布来自2002年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection),Kuti,JL.,et al.Antimicrob Agents Chemother,2004;48(7):2464-70.,68,抗菌药对各种细菌达到40%TMIC 的概率（TA%）,Kuti,JL.,et al.Antimicrob Agents Chemother,2004;48(7):2464-70.,敏感性数据引自MYSTIC 2002,69,对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40%TMIC 的概率（T
28、A%）,Kuti,J.L.,et al.Antimicrob Agents Chemother,2004;48(7):2464-70.,敏感性数据引自MYSTIC 2002,70,对院内肺炎致病菌的达到各%TMIC 的概率（TA%）,71,碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性,研究北美几家医院中的NP的所有致病菌抗菌药PD:%TMIC 碳青霉烯药为40%头孢菌素药为6070%青霉素药为50%AUC/MIC新喹诺酮类125TA%美罗培南1g q8h或亚胺培南1g q8h TA%为98%头孢他啶 1g q8h 2g q8h的TA%为4957%和6378%头孢吡肟 1g q12h 2g q12h的T
29、A%为7091%哌拉西林/三唑巴坦 4.5g q8h的TA%为92%院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有望得到更高的有效性,72,MIC50 MIC900.032 0.12MIC50 MIC90 0.1251,肠杆菌科,73,某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。送血培养，给头孢曲松2.0 BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。诊断：败血症 化脓性脑膜炎 血培养：大肠埃希菌（ESBL）治疗用何种抗菌药物？,74,药代动力学的特点保证其每天用药一次,Verbist L,Tjandramaga B,et al.Anti
30、microb Agents Chemother 1984;26(6):881-886.,每次注射量:6 mg/kg（400mg)前3剂*每12小时用药1次,以后每24小时用药1次,*包括金葡菌心内膜炎等*必要时可在下一次用药前测定血药浓度,成年人:简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度 10mg/L,他格适现行产品说明书,76,肾功能损害情况下的剂量调整,剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L,肌酐清除率剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次40 ml/min或血液透析患者 正常剂量的1/3，q24h或正常剂量每三天一次
31、,替考拉宁,他格适现行产品说明书,77,小结,细菌的耐药性日益严重MIC+PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制,78,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,79,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克
32、拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC,80,Grant E.,Nicolau DP,Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎链球菌AUC/MIC,81,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Bl
33、ondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,82,防突变浓度(MPC),MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,83,突变选择窗口(MSW),敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,
34、野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,86,莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,87,谢谢,
