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1、,CCB在肾性高血压中的治疗应用,肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,慢性肾脏病(CKD)的定义,慢 性 肾 脏 病 的 分 期,MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。,CRF的黑人人群中，高血压发病率为93%；CRF的白人人群中，高血压发病率为81%；由肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压 发病率为85%；由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压 发病率63%；
2、GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血 压发病率为65%；GFR1020ml/min/1.73m2CRF的人群，高血 压发病率为90%；,肾性高血压的流行病学调查,5075的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,IgAN中高血压发生率并不低，高达39.62%；随着年龄增大,其发生率也逐步上升；随着病程的延长,其发生率也有一定的增加,超过5年者高血压高达67.7%,一旦Scr133
3、mol/L,则高血压发生率高达80%以上。,因此,IgAN高血压问题应引起临床医师高度重视，早期监测IgAN患者的血压，及时发现高血压并予恰当有效的治疗是IgAN治疗的重要方面,解放军总医院540例IgA肾病高血压发生率的分析,庄永泽、陈香美等 中华内科杂志 2000；16：363,肾性高血压的流行病学调查,2001例透析病人病因分布,肾性高血压的流行病学调查,解放军肾脏病专业委员会 2004年,结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。,控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生,肾功能损伤导致CVD发生危险升高,Ruilope LM,eta
4、l.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P0.001,0,5,10,15,20,25,30,血肌肝 1.5mg/dl,血肌肝 1.5mg/dl,主要心血管事件,所有心肌梗死,所有中风,心血管死亡,HOT肾脏研究,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,肾性高血压的发病
5、机理,肾排钠障碍 细胞外液容量扩张肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活交感神经兴奋性增高内源性洋地黄样物质前列腺素/缓激肽异常内皮源性收缩与舒张因子改变肾髓素合成减少肾单位数目少内皮与血管,CCB的基础研究,L型钙通道（Nicardipine阻断）,内质网,线粒体,Ca2+,InsP3R(2-APB阻断),RyR(Ryanodine阻断),SERCA(TG阻断),PTP,Ca2+,Ca2+,单转运蛋白,Ca2+,Ca2+,Na+,Na、Ca交换蛋白,细胞外,细胞内,配体依赖型钙通道,钙激活型钙通道,Ca2+,Ca2+,Ca2+,细胞膜上钙泵,Na,H,Ca2+,Ca2+(1.3M),Ca2+(1
6、00NM),细胞外，细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡,CCB的基础研究,钙通道及钙信号,细胞胞浆内钙池变化的调节：与钙敏感性感受器动态结合与细胞器内钙库钙交换,胞浆钙与内质网钙库内钙的交换：内质网膜的钙泵（SEACA pump）把胞浆钙泵入内质网内质网膜上钙通道介导钙库钙进入胞浆（IP3敏感型钙通道、Ryanodine敏感型钙通道）,Nature Review Molecular Cell Biology.JULY,2003,三种门控通道介导钙离子进入细胞：配体依赖型钙通道电压依赖型钙通道钙激活型钙通道两种通道介导钙离子移出细胞：细胞膜上钙泵（PMCA）Na/Ca交换体（NCX）,CCB
7、的基础研究,钙通道及钙信号,胞浆钙与线粒体内钙离子的交换：内质网膜上钙通道释放钙使胞浆局部钙离子增高（hotspots）激活线粒体膜上单项转运通道胞浆钙进入线粒体线粒体膜上Na/Ca交换体（MNCX）负责将线粒体内钙移入胞浆中,胞浆钙与核内钙的交换：核膜与内质网共用质膜上的转运子和受体，其具体的机制不明。,Nature Review Molecular Cell Biology.JULY,2003,CCB的基础研究,钙通道及钙信号,在激活反应过程（”on reactions”）中,外界刺激,外钙内流,内钙释放形成Second Messengers,胞浆钙增高,大部分钙与“Buffers”结合,
8、少部分钙激活效应器,出胞作用、代谢反映、收缩反映、转录、生殖、增殖反应,无生物学效应,细胞钙信号动态与稳态的变化,CCB,抑制心肌Ca2+跨膜内流，降低心肌收缩，减少耗能及耗氧；抑制窦房结自律性和房室传导；抑制兴奋-收缩耦联，扩张外周血管；抑制支气管、泌尿、生殖、肠胃道平滑肌的收缩；抑制多种腺体分泌；抑制血小板聚集；长期作用减少血管Ca沉积。,CCB的基础研究,作用机制,共同机制,A、B、C受损SHR颈动脉最大截面（40）A：模型0周；B：模型7周；C：硝苯地平治疗7周。D、E TUNEL染色结果（400）D、模型5周；E、硝苯地平治疗5周。,CCBs对SHR颈动脉斑块和细胞凋亡的影响,SHR
9、颈动脉损伤后7周新生内膜面积比0周时增加50%，伴SMC数量的增加；硝苯地平能显著抑制血管损伤的进展，SMC数量比相应模型组减少83%。硝苯地平干预后，SMC的数量比干预开始（0周）时减少70%。,J Vasc Res.2001;38:462-470,CCB的基础研究,作 用 机 制非血流动力学,CCB、ARB单独和联合用药对动脉损伤的p22PHOX superoxide影响,动脉损伤p22PHOX免疫组化染色 动脉损伤superoxide免疫组化染色 联合用药组与插管组比较P0.01 联合用药组与插管组比较P0.01,CCB的基础研究,Toyohisa Jinno,etal Hyperten
10、sion.2004;43;263-269,作 用 机 制非血流动力学,对肾脏保护作用的机制,改善肾血流动力学非血流动力学作用 减轻由肾小球肥大所致的损伤 抑制系膜细胞对大分子物质的捕获 抑制促有丝分裂细胞因子的作用 清除氧自由基 抑制血小板聚集,Epstein M.Cardiovascular Drug Reviews,1994,12:344-356,AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能,系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制：GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率GMC通过系膜袢（mesangial loops）的活化调节肾小球毛细血管内的血流，使其重新分布。GMC动态
11、调节肾小球的滤过率（GFR）收缩与舒张,系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的收缩、舒张的信号转导过程中是上游信使。,胞内钙离子浓度,胞内钙离子浓度,AngII刺激,RMCs,钙拮抗剂阻断,细胞收缩,细胞舒张,GFR,GFR,AngII刺激,用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制,激活PLCInsP3途径,内质网,InsP3受体开放,RyRs受体开放,激活,胞浆内钙离子浓度变化,2006.Kidney Int.,激活胞膜L型钙通道,细胞膜,AngII刺激，不同钙离子阻断剂对细胞内钙离子浓度影响,AngII刺激，不同钙离子阻断剂阻断对系膜细胞收缩功能的影响,Jens Kristian Madso
12、n JK;Nephrol Dial Transplant 1998；13:2327-34,RPF：肾血浆流量GFR：肾小球滤过率,原因：CsA,肾EC直接毒性ET为主的缩血管物质释放,Ca+内流细胞内Ca+,高血压肾损伤,内皮细胞,CCB,CCB对肾脏保护作用,环孢霉素A肾毒性,CCB对肾脏保护作用,造影剂肾毒性,对造影剂导致的ARF的保护作用,原因：造影剂,肾血管强烈收缩对肾小管上皮直接毒性,肾灌注,ARF,CCB：可以使肾血管扩张抑制Ca+内流后，对肾小管EC有保护作用,CCB对肾脏保护作用,急性肾小管坏死,缺血-毒素,肾小管上皮细胞损伤,旁分泌（TGF-，HGF，IGF-1）,内分泌（H
13、GF）,自分泌（IGF-1，EGF，HGF，）,肾小管上皮细胞再生,细胞分化和形态发生,肾功能恢复,CCB,急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径,肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,1544例透析患者降压药使用情况,解放军肾脏病专业委员会 2004年,降压迅速、有效耐受性好不影响血钾、尿酸、脂质及糖代谢不受肾功能状态限制无心动过缓,对肾脏保护作用特点,CCB保护肾脏的临床证据,钙拮抗剂对肾脏病患者降压的优缺点,优势：起效迅速不受摄盐影响无咳嗽副作用通常不降低GFR，适用于肾动脉狭
14、窄、老人等高危人群缺点：反射性兴奋交感神经、RAS，长期使用疗效降低,CCB保护肾脏的临床证据,A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验肾病亚组分析,1.8,4.6,P 0.0001,6,5,4,3,2,1,0,拜新同,利尿剂联合用药,肾功能损害*的发生率,患者百分数(%),*两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过 25%,拜新同对肾功能的保护,拜新同对肾脏的保护作用,INSIGHT:对肾小球滤过率（GFR）的影响,拜新同,利尿剂联合用药,80,毫升/分钟,基线期,第1年,
15、75,70,65,60,p 0.05,第2年,第3年,最后一次随访,肾小球滤过率,0.90.80.70.6,血肌酐(mg/dl),拜新同,依那普利,Shigeaki Baba,The J-MIND Study Group.Diabetes research and clinical practice 54(2001)191-201,0,6,12,18,24,月,*P0.01,与治疗前比较,*,拜新同减缓糖尿病肾病进展优于ACEI,J-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者,J-MIND 试验,ACTION:试验设计,在冠心病最佳基础治疗之上加用安慰剂每天一次n=3,840,在冠心病最佳
16、基础治疗之上加用拜新同3060mg每天一次n=3,825,0,1,2,3,4,5,年,研究结束,稳定性心绞痛患者年龄35 岁n=7,665,6,Lubsen J,Poole-Wilson PA,Pocock SJ,et al.Eur Heart J 1998;19(suppl I):I2032.,ACTION：患者入选标准,有症状的稳定性心绞痛患者（LVEF40%）需要使用-阻滞剂和/或硝酸盐治疗符合下列条件之一有心肌梗死病史有CAD血管造影证据（或PTCA/CABG病史）运动试验阳性或心肌灌注缺损,Poole-Wilson PA,et al.Lancet 2004-08-31,代表了临床实践
17、中最常见的冠心病患者,ACTION试验：患者肾功能基线参数,ESH Congress 2005,40%的冠心病患者伴有肾功能异常,拜新同改善冠心病患者尿酸代谢,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,尿酸(mg/dL),3 710,3 840,3 240,3 455,2 974,3 191,2 997,3 210,随访（年）,5.70,5.80,5.90,6.00,6.10,6.30,3 458,3 672,6.20,ESH Congress 2005,拜新同改善冠心病患者钾离子浓度,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,钾离子(mmol/L),随访（年）,4.46,4.44,4.42,4.
18、40,4.38,4.36,4.34,ESH Congress 2005,拜新同显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生,50,100,150,200,250,300,任何原因引起的卒中和TIA,确诊心力衰竭,拜新同组,对照组,P0.05,P0.05,256,186,86,120,临床事件发生例数,两组基础降压药物使用状况,J Hypertension 2005;23:641-648.,对照组更多地使用ACEI 或 ARB,ACTION肾病亚组结论拜新同对伴有肾病的冠心病患者：,改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭安全用于肾功能异常患者,显著改善冠心病伴肾病患者
19、的临床预后,A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验最新亚组结果揭晓 糖尿病亚组,ACTION:两组患者的基线状况,48.2(6.4),48.3(6.4),平均射血分数（标准差）,14(545),15(565),糖尿病(%,n),92(3,526),93(3,544),心绞痛发作(%,n),50(1,924),52(1,974),心肌梗死病史(%,n),对照组,拜新同组,52(2,002),52(1,975),高血压(%,n),14.5%患者有糖尿病（n=1 113）,拜新同,对照组
20、,糖尿病人群,平均收缩压（mmHg）,145,140,135,130,125,0.0,6.0,5.0,3.0,2.0,1.0,4.0,时间（年）,拜新同改善糖尿病患者血压控制情况,拜新同,对照组,糖尿病患者,时间（年）,0.0 0.0 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5,35302520151050,BP130/80 mmHg的患者百分数,整个治疗过程中，拜新同组患者血压达标（130/80 mmHg）比例更高,对照组使用了更多其它降压药物,拜新同,对照组,15,10,5,0,-5,0,1,2,3,4,时间（年）,平均血糖（mg/dl）
21、变化（se）,将高血糖作为不良反应报告3.5/100 患者年Vs2.6/100 患者年,代谢情况：两组血糖进展情况,ESH Congress 2005,拜新同显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量,213（9.94）,199（8.80）,血管事件或血管重建术,288（15.12）,258（12.22）,死亡，心血管事件或介入操作,158（6.89）,148（6.12）,心血管事件,112（4.48）,113（4.37）,一级安全性终点,171（7.46）,164（6.78）,一级有效性终点,对照组,拜新同,0.6,1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,拜新同组更优,对照组更优,风险比（95C
22、I）,ACTION试验主要终点：糖尿病患者受益更多,ESH Congress 2005,ACTION糖尿病亚组结论拜新同对伴有糖尿病的冠心病患者：,显著改善患者血压控制情况减少使用胰岛素患者的数量显著减少心血管病联合终点事件（死亡、心血管病事件和介入操作）安全用于合并糖尿病的冠心病患者,肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识,内 容,美国JNC 7/2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版 合并糖尿病的高血压个体 130/80mmHg2003ESH/E
23、SC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版 合并肾病的高血压个体 130/80mmHgWHO/ISH 高血压防治指南 蛋白尿少于1g/d的个体 130/80mmHg 蛋白尿等于或超过1g/d的个体 125/75mmHg,JAMA 21,2003 Vol 289,No.2560-72Journal of Hypertension 2003,Vol 21 No 1011-53Hebert LA.Curr Hypertens Rep 1999 Oct;1(5):454-60Rossert J,Ronco P.Rev Prat 2001 Feb 28;51(4):378-84,保护肾
24、脏需要更严格的血压控制目标,肾性高血压降压药物的应用情况,1 2 3 4,UKPDS(85mm Hg-Diastolic)ABCD(75mm Hg-Diastolic)MDRD(92mm Hg MAP)HOT(80mm Hg-Diastolic)AASK(92mm Hg MAP),Number of BP Meds,肾性高血压需要3种以上降压药物联合用药,利尿剂,受体阻断剂,受体阻断剂,AT1受体阻断剂,ACEI,钙离子拮抗剂,ESH/ESC指南,Siegel D,et al.JAMA,1997,287:1745-1748,结论：小剂量合用优于单药加量,CCB与ACEI联合应用的临床试验结果,
25、降压效力相加或加强，即使在应用亚降压剂量时也可出现降压反应更好地发挥各自的优点，抵消彼此的缺点，减少用量，加强疗效,最为推荐的组合耐受性最好安全性高明确减缓肾功能进展明确减少心血管事件明确减少蛋白尿,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,CCB联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压,（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）,Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,-3.2,-4.7,-4.8,-6,-4,-2,0,非洛地平雷米普利,雷米普利,非洛地平,(ml
26、/min/y),GFR下降,(N=45),(N=41),(N=50),*,*,*,Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65,*与基线(0)相比p0.001,y=1年,CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展,雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）,CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压,Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65,结论：ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制
27、血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾病患者的有效治疗策略,众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联用CCB：RENNAL：77.9%MICROHOPE：46.3%,CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物,Juliana CN,et al.Diabetes Care.2004;27:874-9.N Engl J Med.2000;342:145-53.,CCB联合ACEI或ARB控制血压达目标值,肾性高血压的流行病学调查CCB的基础研究CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEI或者ARB控制血压达目标值CCB在慢性肾脏病高血压中应
28、用的共识,内 容,2006年1月22日 北京,中华医学会肾脏病学分会,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专 家 共 识,前 言,钙通道阻滞剂（CCB）是临床上治疗高血压的常用药物之一，迄今使用历史已近30年。根据其化学结构和药理作用可分为二氢吡啶（DHP）与非二氢吡啶两大类。近年国内外大型临床试验及高血压防治指南均建议，合理选择长效控释（缓释）二氢吡啶类CCB，由于能产生相对平稳和持久的降压效果，可有效降低因高血压引发的各种并发症的发生。,高血压是促进慢性肾脏病进行性发展的关键因素之一，大量循证医学证据表明，严格的控制血压对于延缓慢性肾脏病的进展、减少心脑血管并发症方面具有重
29、要作用。将血压降压达目标值是有效保护靶器官的基础。目前国际上公认慢性肾脏病的血压应该控制在130/80mmHg（MAP97mmHg）以下。如果尿蛋白1克/日时，血压应该控制在125/75mmHg（MAP92mmHg）以下。,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义,为了使慢性肾脏病患者达到理想的血压控制，常常需要3至4种降压药物联合应用。由于肾实质性高血压病人常需终身服药，要尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物。当合并高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，对降压药的选择尤其需要注意。,控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义,配伍血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体拮抗剂（ARB）使用，使血
30、压控制达目标值。CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一。如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB。,CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的地位,CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势,CCB可以与各类抗高血压药（包括ACEI、ARB、-受体阻滞剂、利尿剂等）联合使用而增强降压疗效，临床上具有较广的应用范围。降压效果明确，迅速、有效，无种族、年龄差别，个体差异较小。疗效不受食盐摄入量的影响，尤其适用于治疗难达标的老年人收缩期高血压。,适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群。其耐受性好，对钾、尿酸、脂质及糖的代谢无不良影响。可以用于合并糖尿病、呼吸系统疾病、外周血管疾病以及脂质紊
31、乱的慢性肾脏病病人。,CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势,CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势,CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用。,在肾功能受损时,长效钙通道阻滞剂无需减低剂量。具有减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化作用，在减少心脑血管并发症方面有一定优势。可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压。,CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势,实验研究显示，CCB可能具有非血液动力学的肾脏保护作用。具有拮抗或预防肾脏缺血再灌注损伤及环孢素A导致的肾损害等作用。,使 用 方 法,长效CCB的降压作用是缓慢渐进出现的，用药剂量应从小剂量开始，逐渐加量，服药1周左右开始出现明显的降压作用,最大降压效果多在用药46 周之后。若非血压极高而需要迅速降压，应逐渐将血压降至目标水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个体情况进行调整。老年人尤其如此，避免降压过度。,谢谢！,
