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1、细胞信号转导异常与疾病,第一节 细胞信号转导系统概述,细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：1 细胞间隙连接 2 膜表面分子接触通讯 3 化学通讯,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,化学通讯,化学通讯可分为4类：,信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk),一、细胞信号转导的基本过程和机制,信号的接受和转导细胞信
2、号分子：生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：核受体 膜受体,控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节,G蛋白分子开关,3.通过可逆磷酸化调节,MAPK家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应,信号对靶蛋白的调节,最重要的方式是可逆性的磷酸化调节,膜受体介导的信号转导通路举例,以GPCR介导的信号转导通路为例,Gs 激活ACGi 抑制ACGq 激活PLCG12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激
3、活小G 蛋白,肾上腺素能受体 胰高血糖素受体,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运心肌收缩性增强,增加肝脏糖原分解,进入核内PKA激活靶基因转录,使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达,1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径,2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应,3.通过Gq蛋白，激活PLC，产生双信使DAG和IP3,4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路,7.离子通道途径,二、细胞信号转导系统的调节,主要介绍受体调节1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减
4、少 向上调节：受体数量增多 机制：受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节,2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化,Gs,P,低pH,受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,溶酶体,降解,当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。,脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体
5、一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。,第二节 信号转导异常的原因和机制,一、信号转导异常的原因 生物学因素通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,TLR(Toll-like Receptor),果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似,C pG-DNA,真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白,LPS,病毒dsRNA,TLR-7,9,TLR-1,6,10?,TLR-2,TLR-4,TLR-3,MyD8
6、8,MyD88TIRAP,(TRIF?)MyD88TIRAP,TRIF,IRAKTRAF6,MAPKK,MAPK(ERK,P38,JNK),IKK,IRF-3,IB/NFB,MyD88依赖性炎症基因转录,MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录,IFN,IFN,TNF,IL-1,IL-6,Cell1,IFN/,TNF,IL-1,IL-6,TNFR1(P55),TNFR2(P75),IL-1R,IL-6R,IFNR,TRADD,FADD,RIPTRAF2,TRAF2TRAF1,Caspase,细胞凋亡,TAK1TAB1,NFB,IRAKTRAF6,IKK,NFB,MAPKK,MAPK,AP-1JUN
7、,JAK1,2TyK2,STAT1,3,APRF,JAK1TyK2,STAT1,2,4,ISGE STAT AAF,INF,炎症和细胞激活,型急性期蛋白,型急性期蛋白,Cell2,图4 TLR及其下游通路假设,?,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射
8、,遗传因素,染色体异常信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢,显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。,组成型激活突变（constitutively activated mutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能
9、力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：刺激型抗体 阻断型抗体,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。,内环境因素,二、信号转导异常的发生环节,无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，
10、并导致疾病。以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少,尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：ADH分泌减少 中枢性尿崩症 ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常,集合管上皮细胞对ADH的反应性降低,家族性尿崩症,不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病,第三节 细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转
11、导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体,Insulin pathway,二、
12、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,三、多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR
13、的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,BetalycnEndoglin,（TGF-）2,TGF-途径,（）,高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,1.促心肌肥厚的信号：牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌生长因子、细胞因子 激素信号 CA、Ang、ET-1 GPCR 细胞增殖局部体液因子 TGF-FGF,2.激活的信号转导通路,细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化,H+外流增加、Na+内流增加,心肌细胞被拉长、膜变形,Na+内流,PI-3K,JAK-STAT,炎症其他疾病,
