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1、早期疗效对CML长期预后的影响,内 容,早期疗效反应对CML长期预后影响伊马替尼治疗疗效欠佳患者换用二代TKI讨论,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Baccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,2009,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,What Now？,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,3个月BCR-ABL10%或PCyR治疗满意BCR-ABL10%或未达PCyR治疗失败,2013 NCCN V2,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemi
2、a online,March 26th,2012,未早期获得反应会增加疾病进展风险吗？这会影响OS吗？,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,PFS率,自诊断后的时间（年）,无进展生存(PFS)3个月时的BCR-ABLIS 10%vs.10%,无进展生存(PFS)3个月时的BCR-ABLIS 1%vs.1-10%vs.10%,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,PFS率,自诊断后的时间（年）,无进展生存(PFS)3个月时的Ph+35%vs.3
3、5%,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,PFS率,自诊断后的时间（年）,总生存(OS)3个月时的BCR-ABLIS 10%vs.10%,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,OS率,自诊断后的时间（年）,总生存(OS)3个月时的BCR-ABLIS 1%vs.1-10%vs.10%,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,OS率,自诊断后的时间（年）,总生存(OS)3个
4、月时的Ph+35%vs.35%,Hanfstein B et al.,e-pub Leukemia online,March 26th,2012,OS率,自诊断后的时间（年）,小 结,We are moving forward to early switch for late respondersProf.Giuseppe Saglio,对于治疗反应较晚的患者我们应该尽早换药,伊马替尼治疗疗效欠佳的患者是否属于治疗反应较晚的患者？,早期疗效反应对CML长期预后影响伊马替尼治疗疗效欠佳患者换用二代TKI讨论,内 容,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009 欧洲白血病专家组推荐,Ba
5、ccarani M,et al.2009;27(35):6041-6051.,18个月内获得MMR的患者在7年时无一例患者出现疾病进展18个月内获得MMR的患者才有机会获得更深程度的分子学反应,*CCA：克隆性染色体异常。,不同研究的疗效欠佳比例,Alvarado et al.Cancer 2009.Hughes TP,et al.Blood.2010;116(21):94-95 abstract 207.,疗效欠佳意味着什么?,与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败疗效欠佳的患者，EFS和FFS显著降低,细胞遗传学疗效欠佳,6个月时疗效欠佳，EFS明显降低,Castagnetti et al
6、,on behalf of the GIMEMA CML WP,ASH 2009.,疗效欠佳疗效满意,月,比例,6个月时，不同治疗反应的无事件生存,79%,33%,P0.0001,100%,80%,60%,40%,20%,0%,0,12,24,36,48,60,6个月时疗效欠佳，FFS明显降低,月,6个月时，不同治疗反应的无失败生存,85%,51%,P0.0001,0,12,24,36,48,60,疗效欠佳疗效满意,100%,80%,60%,40%,20%,0%,比例,Castagnetti et al,on behalf of the GIMEMA CML WP,ASH 2009.,12个月
7、时疗效欠佳，EFS明显降低,85%,42%,P0.0001,月,12个月时，不同治疗反应的无事件生存,0,12,24,36,48,60,疗效欠佳疗效满意,100%,80%,60%,40%,20%,0%,比例,Castagnetti et al,on behalf of the GIMEMA CML WP,ASH 2009.,12个月时疗效欠佳，FFS明显降低,92%,49%,P0.0001,月,12个月时，不同治疗反应的无失败生存,疗效欠佳疗效满意,0,12,24,36,48,60,100%,80%,60%,40%,20%,0%,比例,Castagnetti et al,on behalf o
8、f the GIMEMA CML WP,ASH 2009.,分子学疗效欠佳,18个月获得MMR的患者EFS显著更高（IRIS研究）,95%,86%,P=0.01,MMR（n=164）,0.1-1%（n=48）,0,无事件生存率,0,12,24,36,48,60,72,84,开始伊马替尼治疗的时间（月）,Hughes et al.Blood.2010;116:3758-65.,90%CCyR,CCyR，但未获得MMR,18个月时疗效欠佳，EFS显著降低（IRIS研究）,Hughes TP,et al.Blood.2008;112(11):129-130.,*MMR定义为BCR-ABL%(IS)0
9、.1EFS，无事件生存；MMR，主要分子学反应,0.1%(n=164)0.1-1%(n=47)1-10%(n=25)10%(n=13),BCR-ABL%(IS),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,84,无事件百分比（%）,自治疗开始的时间（月）,P=0.01,95%,86%,62%,58%,18个月时疗效欠佳，PFS显著降低（IRIS研究）,Hughes TP,Hochhaus A,Branford S,et al.Blood.2010;116(19):3758-3765.,自治疗开始的时间（月）,7年PFS：99%vs
10、90%；P 0.001,估计的无AP/BC百分比（%）,18个月时BCR-ABL（IS）,0,12,24,36,48,60,72,84,96,0.1%0.1%-1.0%1.0%-10%10%,开始伊马替尼治疗的时间（月）,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,0,12,24,36,48,60,72,84,丧失CCyR的概率,26%,0.1-1%（n=39）（CCyR，但未获得MMR）,18个月未获得MMR的患者丧失CCyR机率为26%（IRIS研究）,Hughes et al.Blood.2010;116:3758-65.,3%,MMR（n=1
11、59）,96,开始伊马替尼治疗的时间（月）,0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,丧失CCyR的概率%,Marin et al.Blood.2008;112:4437-44.,CCyR，无MMR n=91,CCyR及MMR n=41,0%,25%,P=0.006,18个月未获得MMR的患者丧失CCyR机率为25%（Hammersmith研究）,NCCN 指南2013 V2,2013 V2 NCCN指南不仅删除伊马替尼疗效欠佳的患者维持原有伊马替尼治疗的建议（vs.2011）且只在不适合尼洛替尼和达沙替尼的患者才建议伊马替尼加量（vs.2012）,NCCN Cli
12、nical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Myelogenous.,伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗2例患者确认丧失MMR（每组各1例）,ENESTcmr研究：换用尼洛替尼治疗更多分子学获益,获得MMR,P=.006,Hughes TP,et al.Blood.2011;118(21):1184-1185 abstract 2755.,24,28,P=0.006,尼洛替尼4
13、00 mg BID伊马替尼400-600 mg QD,换用尼洛替尼治疗，患者获得更深程度的缓解,加入中位值，白线延长到第25-75分位,随访12个月,Hughes TP,et al.Blood.2011;118(21):1184-1185 abstract 2755.,未检测到水平,BCRABL比率(%),10,1,0.1,0.01,基线,自随机分组开始的时间（月）,n=103,n=102,n=98,n=101,n=90,n=99,n=88,n=100,n=87,n=98,3,6,9,12,尼洛替尼,伊马替尼,0.001,Cervantes F,et al.Haematologica.2012
14、;97(s1):239 abstract 0586.,尼洛替尼治疗达到MR4.5的患者数是伊马替尼的两倍（针对基线时未获得MR4.5的患者）,自随机分组开始的时间（月）,33.0%,16.5%,危险比(95%CI)=2.3（1.2,4.2）,n=94n=91,获得MR4.5,尼洛替尼伊马替尼,P=0.008,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗,结 论,早期获得深层次的分子学或细胞遗传学反应，越早越深可能与患者最终PFS和OS正相关与疗效满意相比，伊马替尼疗效欠佳的患者发生事件以及治疗失败的风险更大（18个月未获得MMR意味着不会获得CMR）伊马替尼治疗未达到治疗目标的患者应该尽早换用尼洛替尼治疗,
