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1、神经病理性疼痛治疗进展：普瑞巴林（Pregabalin）,疼痛的定义,1994年国际疼痛研究协会(IASP)定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验,Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.,疼痛的分类,急性疼痛,慢性疼痛,疼痛持续时间,伤害感受性疼痛,神经病理性疼痛,病理生理学角度,急性疼痛到慢性疼痛的转归1,病程,3-6个月
2、,急性疼痛,慢性疼痛,经常有明显的组织损伤神经系统活动增强损伤修复后疼痛消失是机体保护功能,疼痛长达3-6月甚至更久2损伤修复后疼痛仍存在2多不属于保护性机制3机体健康下降3,Cole BE.Hosp Physician 2002;38:23-30Turk DC,Okifuji A.Bonicas Management of Pain 2001:17-25Chapman CR,Stillman M.Pain and Touch.1996:315-342,3个月,发作,神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛,周围性神经病理性疼痛周围神经系统的原发病变或功能失调（或紊乱）
3、导致的疼痛,中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的原发病变或功能失调（紊乱）导致的疼痛,Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.,IASP定义:神经病理性疼痛,如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后神经痛疼痛的描述2灼烧感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反应,如：腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征,神经系
4、统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统),神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存,组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2,神经病理性疼痛,伤害感受性疼痛,混合性疼痛,如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛的描述2锐痛搏动样跳痛,International Association for the Study of Pain.IASP Pain Terminology.Raja SN,et al.in Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999.;11-57,疼痛表现形式复杂多样,不同情况下的神经病理
5、性疼痛患病率/发病率,20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛150岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，25-50%会发展为带状疱疹后神经痛1高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛21/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)37%腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛4,Schmader KE.Clin J Pain.2002;18(6):350-354Stevens PE,et al.Pain.1995;61(1):61-68Davis MP et al.Am J Hosp Palliat Care.2004;21(2):137-142Deyo RA et
6、 al.N Engl J Med.2001;344(5):363-370,神经病理性疼痛常见病因,Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999;Galer BS,Dworkin RH(Eds)A clinical guide to neuropathic pain.2000:Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.,混合性疼痛即神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存1,例如：合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛1：颈椎病、腰椎病、多发性神经根病癌痛2,3:转移、浸润,Baron
7、R,Binder A.2004 Orthopade 2004;33(5):568-575 Cherny NI,et al.Neurology 1994;44(5):857-861Grond S,et al.Pain 1999;79(1):15-20,慢性疼痛综合征中的神经痛成分,Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.,病因学,病理生理学,症状,综合征,神经病理性疼痛机制,神经病理性疼痛的潜在机制,Attal N,Bouhassira D.Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24Woolf CJ
8、,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964Roberts,et al.In Casey KL(Ed).Pain and central nervous system disease.1991,中枢机制,细胞膜兴奋性增高异常放电外周敏化,细胞膜兴奋性增高异常放电上扬现象(Wind up)中枢敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失,外周机制,神经病理性疼痛的症状和体征,Baron R.Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20.Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chroni
9、c Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.,神经病理性疼痛患者常见伴随症状,患者中度到极度不适感发生率(%),Meyer-Rosberg et al.Eur J Pain.2001;5:379-389,n=126,评估疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。1级代表无不适感，7级代表严重不适感；60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍(中度，4级；极度，7级)；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。,疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间
10、的联系,焦虑症或抑郁症,功能损伤,睡眠障碍,疼痛,Nicholson and Verma.Pain Med.2004;5(suppl.1):S9-S27,神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损,神经病理性疼痛的问诊要点,疼痛的类型、分布、位置疼痛的特点(如烧灼样、电击样、针刺样痛等)解剖位置(神经支配区域及扩散区域)患者病程患者近期的疼痛强度(0-10分)疼痛对日常生活的影响程度(0-10分),Jensen TS,Baron R.Pain 2003(102)1-2:1-8,注意以下几点,进一步了解的情况,药物治疗既往史毒物或其他药物的接触史(如紫杉醇、放射物等)止痛药物的使用伴
11、随精神及情绪障碍情况,DN4问卷,4个问题，共10个选项；每个选项回答“是”则记1分；4分时考虑诊断为NeP（敏感性82.9%，特异性89.9%）,Bouhassira D,et al.Pain,2005;114:29-36.,ID Pain:患者自评的NeP筛选工具,ID pain的6个问题,根据上一周的情况回答下列问题,ID pain的评分,上图的数据来源于Portenoy R.Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565.,ID pain（繁体中文版）已在中国香港验证,新一代钙离子通道调节剂：普瑞巴林（Pregabalin）,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料
12、仅供参考,普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合,Arikkath J,Campbell KP.Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,普瑞巴林结合位点,细胞外,细胞内,脂质双分子层,2,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林可显著减少P物质释放,普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态,0,2,4,6,8,10,12,14,16,P物质(%总体/分),0.00,0.25,0.50,0.75,同侧CFA注射,10M普瑞巴林,0.00,0.25,0.50,0.75,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Fe
13、hrenbacher JC,et al.Pain 2003(105)1-2:133-141,辣椒碱,辣椒碱+普瑞巴林,时间(分),时间(分),P物质(%总体/分),普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,过度兴奋神经元,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,突触,神经递质,a2-d亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,a2-d亚基,普瑞巴林作用机制,普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用,调节突触传递,调控电压门控Ca2+通道,调节兴奋性神经递质的释放,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,每日剂量(mg/d),600,120
14、0,1800,2400,3000,3600,4200,4800,血浆药物浓度(g/mL),普瑞巴林加巴喷丁,普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性,Bockbrader H,et al.Epilepsia 2005(46)8:261,0,2,4,6,8,10,12,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林与加巴喷丁的区别,Data on file,Pfizer Inc,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,与普瑞巴林无相互作用的药物,Bockbader HN,et al.Epilepsia 2001(42)7:86Bockbader H,et al.Epilepsia 2005(4
15、6)8:170Data on file,Pfizer Inc,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林治疗周围性神经痛研究,带状疱疹后遗神经痛(PHN)研究结果,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林迅速持久缓解PHN患者疼痛,EP,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,普瑞巴林300mg/d组(n=98),安慰剂组(n=93),普瑞巴林150mg/d组(n=87),普瑞巴林600mg/d组(n=88),时间(周),平均疼痛评分,*P0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组，1-13周及治疗终点,van Seventer R et al.Curr
16、 Med Res Opin.2006(22)2:375-384,研究196,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,*P=0.001VS安慰剂组,*,*,*,8%,26%,27%,38%,van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006(22)2:375-384,患者比例(%),安慰剂组(n=93),普瑞巴林600mg/d组(n=88),普瑞巴林300mg/d组(n=98),普瑞巴林150mg/d组(n=87),*基线至终点疼痛评分改善50%,普瑞巴林疼痛缓解50%*镇痛疗效显著优于安慰剂,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林显著改
17、善PHN患者睡眠障碍,EP,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,普瑞巴林300mg/d组(n=98),安慰剂组(n=93),普瑞巴林150mg/d组(n=87),普瑞巴林600mg/d组(n=88),时间(周),平均睡眠障碍评分,*P0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组,1-13周及治疗终点,van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006(22)2:375-384,研究196,*,*,*,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林显著改善患者总体印象评分,*P0.05 VS 安慰剂组,*P0.01 VS 安慰剂组,Data on
18、file,Pfizer Inc.van Seventer R et al.Curr Med Res Opin.2006;22(2):375-384,安慰剂组(n=93),普瑞巴林600mg/d组(n=85),普瑞巴林300mg/d组(n=92),普瑞巴林150mg/d组(n=84),患者比例(%),加重,无变化重,改善,研究196,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,普瑞巴林治疗急、慢性疼痛RCT的系统回顾,PHN(带状疱疹后神经痛）,2.1(1.5-3.7),2.4(1.4-3.9),2.5(2.0-3.2),2.8(2.0-3.8),安慰剂更优,普瑞巴林更优,相对效益比(95%C
19、I),300mg/d,1.0,2.0,0.8,0.6,0.4,剂量组,研究数量,患者数量,NNT(95%CI),300mg/d(8周),600mg/d,600mg/d(8周),2,1,3,2,369,191,537,356,4.0(2.9-4.5),2.7(2.2-3.4),2.7(2.2-3.7),150mg/d,2.4,2.8,2.3(1.4-3.8),1,180,4.6(2.9-11),4.2(2.8-8.9),普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,常用神经痛治疗药物,乐瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批准中枢/外周神经病理性疼痛适应症的药物,普瑞巴林在NP治疗领域的地位,IASP专家共识推荐普瑞巴林 作为NeP的一线用药之一EFNS推荐普瑞巴林 作为痛性多发性神经病(PPN),PHN的 一线用药之一,普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考,谢谢！,
