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1、第六章 有机合成中的保护基,将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的后再恢复到原来的官能团。,下列情况考虑应用保护基团：,保护一些基团后能控制反应的区域选择性,保护某些基团后有利于多种产物的分离,保护某些基团后能提高反应的立体选择性,保护基团（Protecting Groups）：,选择保护基时要考虑：,1、保护基的供应来源，经济易得,2、必须能容易地进行保护，且保护效率要高,5、保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地被除去,4、保护后的化合物要能承受得起以后进行的反应和后处理过程,3、保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性，如引入新的手性中心,6、去保护过程
2、的副产物和产物能容易被分离,酯类保护基的生成,酸酐/酰氯 溶剂：Py-CH2Cl2 Cat：DMAP,Nicolaou，K.C.;Webber,S.E.Synthesis 1986,717.,一、酯类保护基,第一节 羟基的保护,酯类保护基的除去,一般情况下，酯类保护基在碱性条件下除去，但各种酰基的水解能力不同：,t-BuCO PhCO MeCO ClCH2CO.,常用的碱：K2CO3，NH3，KCN，肼、胍、Et3N或 i-Pr2NEt,位阻较大的酯需要较强的碱性体系：KOH/MeOH,1、Formate Ester:ROOCH,Formation,1、85%HCOOH,60C,1 h,93%
3、yield primary alcohol of a pyranoside.2、70%HCOOH,cat.HClO4,50-550 C,good yields.3、HCOOH,BF3*2MeOH,90%yield.,Cleavage,1、KHCO3,H2O,MeOH,20C,3 days2、Dil.NH3,pH 11.2,20C,62%yield.,I.W.Hughes,F.Smith,and M.Webb,J.Chem.Soc.,3437(1949).,Formation,2、Acetate Ester(ROAc):,1、Ac2O,Pyr,20,12 h,100%yield。2、CH3COC
4、l,25,16 h,67-79%yield.3、Ac2O or AcCl,Pyr,DMAP,24-80,l-40 h,72-95%yield。,NaH,93%yield.Primary alcohols,4、,5、MeC(OMe)3,TsOH,1.5 h,then H2O for 30 min,6、Ac2O,Sc(NTf2)3,CH3CN,0 0C,1 h,99%yield.The method is also good for tertiary alcohols.,1.K2CO3,MeOH,H2O,20 0 C,1 h,100%yield。When catalytic NaOMe is us
5、ed as the base in methanol,the Method is referred to as the Zemplen de-O-acetylation.,2、KCN,95%EtOH,20 0 C to reflux,12 h,93%yield.,3、Guanidine,EtOH,CH2Cl2,rt,85-100%yield.,4、BF3*Et2O,wet CH3CN,96%yield,Cleavage,1、(ClCH2CO)2O,Pyr,00C”,70-90%yield.2、ClCH2COCl,Pyr,ether,87%yield.3、PPh3,DEAD,ClCH2CO2H,
6、73%yield.4、Vinyl chloroacetate,Cp*2Sm(THF)2,toluene,rt,99%yield.With SmI2 as catalyst,the yield is 79%.,3、Chloroacetate Ester:ClCH2CO2R,Formation,Cleavage,1、HSCH2CH2NH2 or H2NCH2CH2NH2 or o-phenylenediamine,Pyr,Et3N,1 h,rt.2、Thiourea,NaHCO3,EtOH,70 0C,5 h,70%yield.3、H2O,Pyr,pH 6.7,20 h,100%yield.,4、
7、NH2NHC(S)SH,lutidine,AcOH,2-20 min,rt,88-99%yield.,1.Cl3CCOCl,Pyr,DMF,20 0 C,2 days,60-90%yield.,4、Trichloroacetate Ester:RO2CCCl3,Formation,1.NH3,EtOH,CHCl3,200C,6 h,8 1%yield.,Cleavage,2 KOH,MeOH,72%yield.A formate ester was not hydrolyzed under these conditions.,V.Schwarz,Collect.Czech.Chem.Commu
8、n.,27,2567(1962).,S.Bailey,A.Teerawutgulrag,and E.J.Thomas,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1995，25 19,5、Pivaloate Ester(Pv-OR):(CH3)3CCO2R,Nicolaou，K.C.;Webber,S.E.Synthesis 1986,717.,Cleavage,1、NaOMe,MeOH,90%yield,2、Sm,I2,MeOH,24 h reflux,95%yield.Troc,Ac,and Bz groups are also cleaved.,K.C.Nicolaou,T.J.C
9、aulfield,H.Kataoka,and N.A.Stylianides,J.Am.Chem.Soc.,112,3693(1990).,R.Yanada,N.Negoro,K.Bessho,and K.Yanada,Synlett,1261(1995).,6、Benzoate Ester(Bz-OR):PhCO2R,Formation,1.BzCl or Bz2O,Pyr,0 0C.,2、PhCO2H,DIAD,Ph3P,THF,84%yield.,2.Et3N,MeOH,H,O(1:5:1),reflux,20 h,86%yield.,Cleavage,1.1%NaOH,MeOH,20
10、0C,50 min,90%yield.,K.Mashimo and Y.Sato,Tetrahedron,26,803(1970).,K.Tsuzuki,Y.Nakajima,T.Watanabe,M.Yanagiya,and T.Matsumoto,Tetrahedron Lett.,989(1978).,7、Alkyl Methyl Carbonate:ROCO2CH3,Formation,Cleavage,A.I.Meyers,K.Tomioka,D.M.Roland,and D.Comins,Tetrahedron Lett.,1375(1978).,8、Alkyl 9-Fluoren
11、ylmethyl Carbonate(Fmoc-OR):,1.FmocCl,Pyr,20”,40 min,8 l-96%yield.,Formation,2、,Et3N,Pyr,2 h,83-96%yield,Cleavage,C.Gioeli and G.B.Chattopadhyaya,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,672(1982).K.Takeda,K,Tsuboyama,M.Hoshino,M,Kishino,and H.Ogura,Synthesis,557，(1987).,9、Alkyl 2,2,2=Trichloroethyl Carbonate(Troc-
12、OR):ROCO2CH2CCl3,Formation,Cl3CCH2OCOCl,Pyr,20 0 C,12 h,Zn,AcOH,20 0C,l-3 h,80%yield.,Sm,I2,MeOH,rt,5 min,100%yield,Zn,MeOH,reflux,short time。,Cleavage,T.B.Windholz and D.B.R.Johnston,Tetrahedron Lett.,2555(1967).,R.Yanada,N.Negoro,K.Bessho,and K.Yanada,Synlett,1261(1995).,10、Alkyl Vinyl Carbonate:R
13、OCO2CH=CH2,CH2=CHOCOCl,Pyr,CH2CI2,93%yield.,Formation,Cleavage,Na2CO3,H2O,dioxane,warm,97%yield.Phenols can be protected under similar conditions.,R.A.Olofson and R.C.Schnur,Tetrahedron Lett.,1571(1977).,11、Alkyl N-Phenylcarbamate:ROCONHPh,PhN=C=O,Pyr,20,2-3 h,100%yield.,Formation,solid,1.MeONa,MeOH
14、,reflux,1.5 h,good yield.,Cleavage,2.LiAlH4,THF,or dioxane,reflux,3-4 h,90%yield.,D.Plusquellec and M.Lefeuvre,Tetrahedron Lett.,28,4165(1987).H.O.Bouveng,Acta Chem.Stand.,15，87,96(1961).,K.L.Agarwal and H.G.Khorana,J.Am.Chem.Soc.,94,3578(1972).,二、成醚保护,1、甲醚,1.Me2SO4,NaOH,Bu4N+I-,org.solvent,60-90%yi
15、eld.2.MeI or Me2SO4,NaH or KH,THF。,Formation,3.CH2N2,silica gel,0-10 0C,100%yield.,Cleavage,1.Me3SiI,CHCl3,250,6 h,95%yield.,2、BBr3,CH2Cl2,high yields.,J.Am.Chem.Soc.,99,5773(1977).,J.Am.Chem.Soc.,114,2764(1992).,2 苄基醚,Formation,1.BnCl,powdered KOH,130-140”,86%yield.,2.BnCl,Bu4N+HSO4-,50%KOH,benzene
16、.,3.NaH,THF,BnBr,Bu4N+I-,200 C,3 h,100%.,4.BnX(X=Cl,Br),Ag2O,DMF,250 C,good yields.This method is very effective for the monobenzylation of diols.,Cleavage,1.H2/Pd-C,EtOH,95%yield（环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵）,2、Na/ammonia,3、Me3SiI,CH2Cl2,250,15 min,100%yield,4、FeCl3,Ac2O,55-75%yield.,5、BF3*Et2O,NaI,CH3CN,00,1 h
17、;rt,7 h,80%yield.,3、三苯甲基醚,Formation,S.K.Chaudhary and 0.Hernandez,Tetrahedron Lett.,95(1979).,1.Formic acid,ether,45 min,88%yield。,Cleavage,M.Bessodes,D.Komiotis,and K.Antonakis,Tetrahedron Lett.,27,579(1986),2、CuSO4(anhydrous),benzene,heat,89-100%yield。,3、AcOH,560，7.5 h,96%.,4、H2/Pd,EtOH,200C,14 h,
18、80%yield.,4、叔丁基醚,Formation,HCOOH，CF3COOH，HBr/HOAc，4M HCl-dioxane，FeCl3，TiCl4，TMSI。,Cleavage,5、烯丙基醚,Formation,Cleavage,烯烃的异构重排反应，再水解除去，t-BuOK/DMSO,0.1 N HCl,acetone-water,reflux,30 min.,J.Gigg and R.Gigg,J.Chem.Soc.C,82(1966).,NaTeH,EtOH,AcOH,N.Shobana and P.Shanmugam,Indian J.Chem.,Sect.B,25B,658(19
19、86).,Methoxymethyl(MOM)Ether:CH3OCH2-OR,Formation,1.CH3OCH2CI,NaH,THF,80%yield.,2、CH2(OMe)3,CH2Cl2,TfOH,4 h,250C,65%yield.,6、烷氧基烷基醚（缩醛、缩酮）,MEM（甲氧基乙氧基甲基醚）,MTM（甲硫基甲基醚）,MOM（甲氧基甲基醚）,BOM（苄氧基甲基醚）,SEM（三甲硅基乙氧基甲基醚）,Cleavage,1.Trace coned.HCl,MeOH,620,15 min.,2.6 M HCl,aq.THF,500,6-8 h,95%yield.,For a review
20、of a-monohalo ethers in organic synthesis,see T.Benneche,Synthesis,1，(l995).,Tetrahydropyranyl Ether(THP-OR),1、Dihydropyran,TsOH,CH2Cl2,20,1.5 h,100%yield。,2、Pyridinium p-toluenesulfonate(PPTS),dihydropyran,CH2C12,20,4 h,94-100%yield.,1.AcOH,THF,H2O,(4:2:1),450,3.5 h.MEM ethers are stable to these c
21、onditions.2.PPTS,EtOH,(pH 3.0),550,3 h,95-100%yield.,J.Org.Chem.,44,1438(1979).,J.Org.Chem.,42,3772(1977).,4-Methoxytetrahydropyranyl Ether(MTHP-OR):,J.Am.Chem.Soc.,89,3366(1967);,7、硅醚保护基,Trimethylsilyl ether(TMS)Triethylsilyl ether(TES)Tert-butyldimethylsilyl ether(TBDMS)Triisopropylsilyl ether(TIP
22、S)Tert-butyldiphenylsilyl ether(TBDPS),Reagents:TMSCl or TMSOTf/base Deprotection:HF,TBAF,Acid stability:TMSTESTBDMSTIPSTBDPSBase stability:TMSTESTBDMS-TBDPSTIPS,三、二醇的保护,（1）缩酮、缩醛,（苄叉、丙酮叉、脂环酮叉）,酸水解去保护。苄叉还可用氢解反应。,（2）环状原酸酯,弱酸下去保护,（3）环状碳酸酯,碱性条件下去保护,第二节 氨基的保护,1、酰化形成酰胺,（1）甲酰胺,HCl/CH3OH，Dioxane，去保护,（2）三氟乙酰
23、胺,HCl/CH3OH，Dioxane，去保护,肼解去保护,（3）邻苯二甲酰亚胺,2、氨基甲酸酯,（1）、氨基甲酸苄酯,催化加氢去保护，Pd-C/H2，Na/NH3（l）,（2）、氨基甲酸叔丁酯,(BOC)2O,NaOH,H2O,250,l0-30 min,75-95%yield.,ZnBr2,CH2CI2,89-94%yield.,去保护,（3）9-Fluorenylmethyl Carbamate(Fmoc-NR2),excellent acid stability;BOC and benzyl-based groups can be removed in its presence.,Fm
24、oc-Cl,NaHCO3,aq.dioxane,88-98%yield.,Cleavage,Bu4N+F-,DMF,rt,2 min.,NH3，Et2NH，哌啶、吗啉（DMF，NMP，or MeCN）,3、N-磺酰基衍生物,Gribble，G.W.JOC，1992，57，5891。,Gribble，G.W.JOC，1992，57，5878。.,4、N-烷基类保护基,去保护：催化氢解，Pd（OH）2，钯黑,第三节 羰基的保护,1、缩醛（酮）,（1）1，2 二醇,副产物：（TMS）2O,对水敏感的底物：,Diederich，F.JACS，1990，112，1607.,共轭醛酮在保护之后,双键位置转
25、移:,O,O-acetal 脱保护,酸催化水解,Sun,J.W.;Dong,Y.M.;Wang,X.Y.;Hu,Y.F.2004,8932-8934.,(2)二硫代缩醛(酮),脱保护：,1、重金属盐，Hg（II），Ag（I），Cu（II），Tl（III）。,2、硫烷基化试剂：MeI，Me3OBF4，MeOSO2CF3,3、氧化反应，X2，NBS，NCS，MCPBA,缺点：,1、含硫化合物难闻的气味,2、水解反应用到重金属盐，毒性和环境问题。,3、含硫化合物对Pd，Pt催化剂有毒化作用，对于催化还原反应有相当大的限制。,3、半硫代缩醛（酮）,水解速度为1，3-二噻烷的一万倍，但锂化物稳定性有限，
26、引入手性。,H+/ROH，Ranny Ni-H2，MeI/acetone 等脱保护。,第四节 羧酸的保护,一、酯类保护基,1、甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯,DCC，HCl，KHCO3/MeI,碱性水解去保护，还有中性条件去保护,2、三卤乙酯,Zn/HOAc，NaSeH，NaTeH，NaBH4/Se（cat.）,去保护：,3、Benzyloxymethyl(BOM)Ester:RCOOCH2OCH2Ph,1.H2/Pd-C,EtOH,250,70-100%yield.2.Aqueous HCl,THF,250,2 h,75-95%yield.,Cleavage,P.A.Zoretic,P.Soja,
27、and W.E.Conrad,J.Org.Chem.,40,2962(1975).,Phenacyl Ester:RCOOCH2COPh,1、PhCOCH2Br,Et3N,EtOAc,20,12 h,83%yield.,4、苯羰基亚甲基酯,2、PhCOCH2Br,KF/DMF,25 0C,10 min,90-99%yield,1、Zn/HOAc,250,1 h,90%yield.,2、H2/Pd-C,aq.MeOH,20,1 h,72%yield.,3、PhSeH,DMF,rt,48 h,79%yield.,去保护,6、高分子载体酯：,TFA/DCM 去保护，碱性条件也可去保护。,7、2-噁唑
28、啉,第五节 活性的C-H键和 C-C 键,1、端炔氢的保护：,AgNO3，H2O/EtOH 去保护,碱性水解去保护,2、双键的保护：,保护不是目的，但却是无害的。,Benjamin Disraeli,最好的保护是没有保护。,Protecting Groups 1998,K.Jarowicki and P.J.Kocienski,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999,1589.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2000,24952527J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001,21092135Protective Groups
29、in Organic Synthesis,ed.T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edn.,Wiley,New York,1999.Protecting Groups in Organic Synthesis,ed.J.R.Hanson,Sheffield Academic Press,Blackwell Science,1999.Handbook of Reagents for Organic Synthesis:Activating and Protecting Groups,eds.A.J.Pearson and W.R.Roush,Wiley,Chichester,UK,1999.,Reviews,
