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1、难治性AML的治疗进展,衣晨,近几十年来，化疗在白血病中取得了巨大进展，约70的急性髓系白血病能达到完全缓解(CR)，但仍有2030的初治病例不能达到CR，并有相当一部分达CR的患者最终复发，这部分病例属于难治性白血病，其治疗是目前白血病研究的重点和难点,诊断标准 2004年中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的难治性AML诊断标准包括:经典方案诱导化疗2个疗程未获CR的初治者;第1次CR后6个月内复发者(早期复发);第1次CR后6个月后复发,但经正规诱导化疗失败者(晚期复发);2次或多次复发者。符合上述条件之一即可诊断为难治性AML,难治性AML的治疗,1,2,3,4,挽救性化疗,
2、分子靶向治疗,免疫治疗,造血干细胞移植,1、挽救性化疗,1.1 以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的联合化疗中等剂量(0.51g/m2，q12h)或大剂量(3g/m2,q12h)的Ara-C 与其他药物联合常与Ara-C 联合应用的药物主要有去甲氧柔红霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等,1.2 新的化疗药物 近年来,国内外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案,利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强,在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效,1.2.1嘌呤核苷酸类似物氟达拉滨（FLU）是一种单磷酸盐嘌呤类似物,FLU
3、 与Ara-C 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用具有协同作用,在复发和难治性急性白血病患者的CR 率达50%80%国内孟凡义等用FLAG方案治疗86 例复发、难治性急性白血病,CR 率达47.6%,部分缓解(PR)率达8.1%,该研究还发现FLU 联合Ara-C 0.5 1.5 g/d 与2 3 g/d、加用或不用G-CSF 治疗复发、难治性急性白血病获得的CR 率相似,加大Ara-C 剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。,1.2.2 拓扑异构酶抑制剂拓扑替康(TPT)是细胞核拓扑异构酶抑制剂,通过与DNA/拓扑异构酶聚合物形成稳定的共价复合物,使该复合物不能再分离,阻断新的子代DNA
4、 合成及拓扑异构酶的循环利用,导致细胞死亡Giles 等应用FLU联合TPT 和Ara-C 治疗17 例复发和难治性AML 患者的CR率为35%,1.2.3 脱氧胞苷拟似物吉西他滨(dFdC)是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属嘧啶类抗代谢肿瘤药物,在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷(dFdCDP)。dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的产生受到抑制而发生细胞凋亡。Apostolidou 等采用MG(MTZ+dFdC)方案治疗12 例难治性AML,3 例(25%)CR,2、分子靶向治疗,2.1 法尼基转移酶抑制剂
5、(FTI),30%人类肿瘤皆与ras 基因突变、ras 蛋白表达水平增高有关。ras 蛋白在法尼基修饰后才能定位于细胞膜内侧,从而发挥促进生长的作用,导致肿瘤细胞恶性增殖。FTI 以法尼基转移酶为作用靶点抑制修饰酶作用,从而抑制ras 突变性肿瘤以及一些ras 上游某种蛋白过度表达的肿瘤细胞生长,对正常的细胞无明显毒性,Tipifarnib 是口服的法尼基转移酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞增殖活性。Harousseau 等用Tipifarnib 治疗252 例难治、复发AML 患者（600 mg 每天2 次,连续用21 d,28 d 为1 个疗程）,结果4%的患者获得CR/CRp,获得CR/CRp
6、 的患者,中位生存期达369 dTipifarnib 单药治疗难治、复发AML,可使部分患者获得持续CR/CRp,并且可以延长生存期。,2.2 FLT3抑制剂,Flt3 是一种酪氨酸激酶受体，表达于骨髓早期造血干/祖细胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖细胞上高表达，对造血干/祖细胞的增殖与分化起重要作用FLT3基因高表达常见于多种急性白血病，FLT3基因突变可见于30AML病人，是60岁以下的AML预后不良的独立危险因素体外实验表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性对白血病细胞株具有细胞毒作用,CEP-701（lestaurtinib）是一种新的口服FLT3抑制剂，可选择性地抑制FLT3的自磷酸化B.
7、Douglas Smith等使用CEP-701单药治疗难治、复发白血病17例（60mg Bid，28天为一疗程），2疗程后5例患者（29.4）骨髓中原始细胞比例显著降低（5%）,Levis等人将34例难治、复发白血病患者随机分为2组，分别用CEP-701联合化疗（MEC或大剂量Ara-c）或单用化疗治疗，结果CEP-701联合化疗组47的病人达到CR或CRp，高于单用化疗组（23.5），两者差异具有统计学意义。,2.3 针对多药耐药基因(MDR)的靶向治疗,MDR1表达产物P-糖蛋白(PGP)通过主动外排抗肿瘤药物及提高细胞凋亡阈值而介导白血病细胞耐药MDR1过表达与AML诱导治疗失败密切相关
8、，是急性白血病病人一个重要的不利预后因,P-gp 的抑制剂tariquidar（XR9576），laniquidar（R101933），cyclopropyldibenzosuberane zosuquidar（LY335979）diarylimidazole（ONT-093），通过分子结构修饰，可以特异性抑制P-gp 的功能，在有效浓度内不影响其它细胞膜转运蛋白的功能，从而对正常细胞的功能影响达到最低,基因水平逆转MDR1核酶裂解mdr1 基因反义寡核苷酸（AS-ODNs）抑制mdr1 基因表达反义RNA 抑制mdr 基因表达尚处于实验阶段,明显降低了耐药AML细胞中的MDR 1mRNA 水
9、平及PGP 的表达量,使该耐药细胞重新获得对化疗药物的敏感性，有很好的临床应用前景,2.4 Bcl-2抑制剂,Bcl-2 基因属于Bcl-2 基因家族，其表达的Bcl-2 蛋白在细胞凋亡过程中通过抑制线粒体中细胞色素C 的释放，可明显地抑制细胞凋亡G3139 是一种反义磷硫酰寡聚脱氧核苷酸,能特异性结合到人Bcl-2 mRNA 的头6 个密码子上,导致mRNA 被mRNA 酶H 所降解,从而抑制Bcl-2 表达,使肿瘤细胞凋亡。Marcucci 等采用G3139+FLU+Ara-C+G-CSF治疗难治性白血病20 例,有效率45%,6 例CR,75%的患者Bcl-2m RNA 表达减少,3、免
10、疫治疗,造血细胞癌变后其细胞表面表达特征性抗原分子,依此作为“靶点”,应用特异性单克隆抗体与其结合,通过抗体介导的细胞毒作用(ADCC)或补体介导的细胞毒作用(CDC)诱导细胞凋亡产生“生物导弹”样效应抗CD20 单抗(Rituximab、Zevalin、Baxxer)、抗CD33 单抗、抗CD52 单抗已应用于临床,抗CD33单抗,CD33 表达于早期髓系造血祖细胞、粒单核祖细胞及更成熟的髓系细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞,在粒系幼稚细胞如早幼粒细胞、中幼粒细胞表达尤高，在正常多能造血干细胞表面无表达Jilani等用流式细胞技术研究的结果表明90AML细胞表面有CD33抗原表达,美罗他
11、格是人源化CD33单抗与抗肿瘤抗生素乙酰棘孢霉素的偶联物美罗他格与CD33抗原结合形成抗原抗体复合物，被细胞内吞，在细胞内乙酰棘孢霉素被释放，与DNA结合，导致DNA 双链断裂，引起细胞死亡美罗他格在体内清除所有表达CD33 的正常髓系细胞及白血病细胞,而保留正常干细胞重建造血,Taksin 等单用Mylotarg 诱导治疗（3 mg/m2，第1、4、7 天)57 例复发AML患者,有效率达33%(CR 26%),中位无复发生存期达8.4 个月Tsimberidou等应用美罗他格(4.5 mg/m2,第1天)加氟达拉滨(15 mg/m2,每12 h 1次,第26天)加阿糖胞苷(0.5 g/m2
12、,每12h 1次,第26天)加环孢素(应用美罗他格前予负荷量6 mg/kg,应用美罗他格后予16 mg/kg,第1,2天)联合方案治疗难治或复发CD33+AML,有效率34（CR 28%）,中位无复发生存期为5.3个月,美罗他格的副作用骨髓抑制（9899）输液反应（30，包括寒战、发热、低血压或高血压、恶心等）转氨酶升高（18）高胆红素血症（29）肝静脉阻塞综合征（510）,4、干细胞移植,自体造血干细胞移植,对于达到第二次完全缓解的病人，自体干细胞移植移植可作为缓解后的巩固治疗Chantry等以自体骨髓/外周血干细胞移植治疗152例已获得第二次完全缓解的患者，大多数复发发生于移植后2年内，5
13、年总生存率为32,无疾病进展生存率为28，复发率为57,自体移植优点不受拱者来源限制移植相关死亡率较低自体移植存在缺点患者达到第二次CR比较困难缺少移植物抗白血病效应复发率较高,异基因造血干细胞移植,理论上讲,异基因造血干细胞移植是目前惟一可根治AML的手段。由于难治性白血病生存期短、预后差,对难治、复发性白血病患者,有条件者应尽早进行异基因HSCT,Wang 等用allo-HSCT 治疗90 例难治/复发急性白血病患者,平均随访15个月,生存率达62.2%,无白血病生存率达55.5%,预测4 年总体生存率和无病生存率分别为45.5%和34.9%难治/复发急性白血病进行allo-HSCT 治疗
14、依然是目前最好的方法,HSCT时机的选择,HSCT的疗效与移植前体内白血病负荷有明确关系，瘤负荷越小，HSCT后复发几率越小由于难治性白血病本身的疾病特点，90达到CR的病例需经2个以上疗程的联合化疗，还有相当部分病例即使采用挽救治疗也难以达到CR,一味追求CR，一方面CR几率不大，另一方面器官累积毒性较高，难以耐受预处理，还有可能诱导白血病细胞产生耐药，使大部分难治/复发病人失去移植机会,黄晓军等随访分析74例行Allo-HSCT治疗的难治/复发AML患者，发现移植前未缓解的难治性白血病病例的DFS和OS均低于已获得第二次CR的病例，而累积复发率高于后者，移植前未缓解的难治性白血病病例3年D
15、FS和OS均达到30,对难治性白血病，应首先试用挽救性化疗争取达CR，但不应以牺牲病人整体状态为代价，最多尝试34个疗程化疗，若不能达CR，应立即进行HSCT,干细胞来源,造血干细胞来源多元化是近年HSCT的重要进展之一迄今为止，外周血干细胞移植与骨髓移植的疗效比较大多数是非随机的回顾性研究，随机对照的前瞻性比较研究很少，尚不足以得出可靠的结论,Bensiger等比较外周血干细胞移植与骨髓移植在治疗血液肿瘤中的差异，对于低进展性血液肿瘤，二者DFS差异无统计学意义，对于高危患者，外周血干细胞移植2年DFS达到57，远高于骨髓移植（33）外周血干细胞采集物比骨髓采集物具有更强的抗白血病效应，造血
16、重建快，感染并发症少，移植相关死亡率低对于难治/复发AML,PBSCT可能较BMT更具优势,供者选择,传统的移植技术要求供受者HLA必须相合,否则移植后的GVHD 及排斥率均较高,总生存率极低非亲缘/HLA不合供者较HLA相和供者具有更宽的免疫屏障，有可能产生更强的抗白血病作用，有利于降低复发率，延长DFS对于年轻的同时具有不良预后因素难治/复发白血病患者，在缺乏HLA相合同胞供者情况下，可以选用HLA相和非亲缘或单倍体供者,非骨髓清除性移植(NST),HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞,更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除白血病细胞非骨髓清除性移植(NST),即通过免疫抑制
17、剂和低剂量化、放疗抑制受者的免疫应答,达到宿主和移植物之间的双向免疫耐受,利用GVL 效应消除体内的白血病细胞,Martino 等用HLA 全相合同胞间allo-PBSCT 治疗75 例高危AML 患者,根据年龄的不同分为两组,年龄 50 岁的接受清髓性Cy-TBI 预处理方案,年龄 50 岁用FLU 加马利兰的低剂量预处理方案,中位随访4 年,结果4 年非复发死亡(NRM)率分别为19%和20%(P=0.8),两组的复发率和病死率相同,认为年龄较大患者可以用减少预处理剂量的办法来降低高NRM,Schmid 等用的FLAMSA-RIC 预处理方案行allo-SCT 治疗22 例高危CR1 的AML 患者,即先用中等剂量FLU、Ara-C、安丫啶化疗,然后行低剂量(4 Gy TBI/CTX/ATG)预处理,结果2 年累计复发和NRM率分别为4.6%和22.5%,4 年无病生存率达72.7%(中位随访35 个月)。与该中心同时期接收清髓性移植的高危CR1的AML患者比较，FLAMSA-RIC 预处理方案和标准预处理方案有等同的抗白血病效应,非清髓造血干细胞移植移植相关死亡率、非复发死亡率较传统清髓移植低，病人耐受性较好对于年老体弱、挽救化疗致器官毒性累积不能耐受清髓预处理及存在器官功能障碍的患者，非清髓造血干细胞移植是一种较好的方法,MERRY CHRISTMAS,
