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1、难治性肾病综合征,重庆医科大学附属第一医院肾内科杜晓刚,2,定义难治的机制对策,内容提示,3,肾病综合征的定义,4,肾病综合征(Nephrotic Syndrome,NS)：是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病所致的临床综合征。特征性的临床表现是大量蛋白尿(3.5克/24小时/1.73米2)、低血浆白蛋白(Alb 30克/升)、程度不等的水肿，常伴高脂血症。,5,二、难治性肾病的定义,激素依赖：应用糖皮质激素治疗有效，但撤药过程中复发2次或以上（减到一定程度就复发）。激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松1mg/(kg.d)以上达12周以上无效。（激素敏感：用药8-12W内缓解。）,6,难治性肾病的原
2、因,（一）遗传因素（二）病理因素（三）医源性因素(四）其他影响疗效的因素,7,（一）遗传因素,1有遗传易感性,研究表明激素敏感型NS与HLA相关:中国儿童HLA-DR7、HLA-DR9发病明显升高；HLA-DR9在NS的频复发患儿中明显升高。难治性肾病综合征apo2等位基因显著多于健康儿童。难治性肾病综合征患者中检出数个足细胞相关蛋白编码基因的突 变。,8,2单基因病 常涉及一对等位基因，呈明显孟德尔遗传方式 如Alport综合征、先天性NS。3多基因病 多对基因与环境因素共同作用，遗传方式复杂 常见的肾病有：IgAN、LN。,9,4染色体病,整染色体或节段数目及结构异常，涉及多个基因结构或数
3、量的改变，产生复杂的临床综合征。如：肾发育不良、马蹄肾、局灶节段肾小球硬化（FSGS）。,10,（二）病理因素,激素依赖或抵抗型：1微小病变（MCD）510初治耐药，5后期耐药 2系膜增生（MSPGN）。,11,激素抵抗型：1膜性肾病（MGN）原发：大多耐药。继发：部分可缓解，部分耐药。2局灶节段性肾小球硬化（FSGS）:仅29.9%对激素有效 3膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：激素有效者仅6.9%,12,（三）医源性因素,激素治疗不规范：初治量小；疗程不足；过早、过快减药。,13,(四)影响药物疗效因素：,感染高凝状态，特别是有无肾静脉血栓高脂血症并发药物所致肾小管间质损伤病理上属非微小病变
4、，或病理类型发生了转变糖皮质激素受体发生了类型、数量或功能的变化应用了影响糖皮质激素的药物，如苯妥英钠，利福平，均可增加激素的廓清,14,难治性肾病综合征治疗对策,15,（一）激素规范用药：剂量、疗程、减药方法（二）处理并发症：感染、高凝、肾毒性药物及影响激素廓清的药物(三）及早肾活检，明确病理类型，以便选择合理方案（四）免疫治疗方案,策 略,16,肾上腺皮质激素免疫抑制剂中药免疫促进剂抗凝治疗非激素类消炎镇痛药一般支持治疗,17,适应症,凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用,原理：免疫抑制剂，非特异性抗炎作用。,糖皮质激素,18,
5、激素相对禁忌症,皮质醇增多症不能控制的细菌、真菌等感染性疾病活动性溃疡新近胃肠吻合术后骨质疏松中等度以上糖尿病严重的高血压肾功能不全妊娠初期（14周以内）,19,药物及剂型的选择,口服糖皮质激素：泼尼松、可的松、氢化可的松、地塞米松 强的松0.8-1mg/kg/day 泼尼松龙、阿赛松：用于严重水肿、肝功能损害或泼尼松治疗不佳时。静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂 大剂量甲基强的松龙冲击治疗（只在少数情况下使用）15mg/kg/day35天/疗程共13疗程。,初量足、减量慢、维持长,20,激素给药时间的选择,清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律 一日分3
6、次给药法：治疗效果好，对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染 隔日给药法：减少下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,21,激素中长程疗法,开始剂量：泼尼松成人1mg/kg/d，儿童2mg/kg/d治疗8-12W。正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减维持量：一般10mg隔日顿服,维持6月左右,22,激素的毒副作用,诱发和加重感染 库欣样综合征水、电解质紊乱 糖尿病类固醇性溃疡 高血压三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛骨质疏松和骨坏死 促发高凝精神神经症状,23,免疫抑制剂,2
7、环磷酰胺（CTX）的应用,24,CTX的作用和适应症,作用特点：利用活泼的烷化基团来取代各种亲核基因，作用于G2期（细胞增殖和分化期）最强，所以分裂快的B细胞比T细胞更敏感，抑制体液免疫（抗体形成）。适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎,25,CTX的使用方法,2mg/kg/日分两次口服：一般为50mg Bid。200 mg 滴注隔日冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每月1-2次 累计总量6-8g,26,CTX毒副作用,胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性腺抑制致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等,27,硫唑嘌呤(商品名依木兰A
8、za Imuran),作用特点：抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞阻滞S晚期或G2早期的发展，减低细胞增殖速度 适应症：肾病综合症，但疗效久佳 用法：50-100mg/d 毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应、感染，尤其易发生病毒感染、恶性病变等 合并痛风，必须使用别嘌呤醇的，Aza应减量，因为别嘌呤醇阻断了Aza和其他嘌呤的分解代谢，加重了Aza对骨髓的抑制。,28,3苯丁酸氮芥,对预防复发，延长缓解期也有肯定的效果。每日0.15 0.2mg/kg，连用8周。两次用药间隔儿童至少1年。,29,4环孢霉素A（CSA）,作用于T细胞早期，抑制白介素2的
9、产生.临床上可用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征（难治性MCD常常有效，对于难治性的FCSD、膜性肾病、IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎也可选用）。新赛斯平、新山地明、田可：25mg/#5mg/(kgd)，分2次口服（125mg bid)23个月 后缓慢减量，共半年。,30,环孢霉素A 副作用,服药期间需监测并维持其血浓度谷值（100 200ng/ml）.肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等副作用，且停药后易复发。对于有明确肾功能不全、高血压和（或）肾活检提示已有明显小管间质病变者要慎用。,31,霉酚酸酯(MMF),通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和R
10、NA合成，进而抑制细胞生长.1.主要高选择性作用于活化状态（增生活跃）的T、B淋巴细胞（对的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）。2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集。3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用。,32,MMF的适应症,难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX（肝损、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌（肝肾毒性、高血压、高尿酸血症）。血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用 优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用。,33,MMF的用法和副作用,用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.51
11、mg bid),3-6个月后逐减（3个月无效停药）维持6月（剂量不应小于0.75g/d，维持时间过短则易复发，在停用MMF后可继续应用其它免疫抑制剂维持）。毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少。,250mg/#,34,MMF,Choi MJ,Kidney Int 2002 Mar;61(3)1098-114,35,MMF,Zhao M et al,Zhong Hua Yi Xue Za Zhi 2001May;81(9)s28-31,36,MMF,适用于难治性肾病综合征疗效与NS病理类型有关一般与激素合用治疗副反应轻微缺乏多中心，大样本的临床研究,37,他克莫司（tacrolimus）普乐可复（）
12、,免疫抑制药理作用 大致和环孢素一样，区别在于环孢素结合于环孢素受体而普乐可复结合于FK蛋白。适应症：基本与CsA一致（用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征）。系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。,38,FK506 剂量,起始剂量为0.15 mg/(kg.d)0.2mg/(kg.d)，分两次服用（空腹或至少进食前1h或进食后2-3h服用）。1mg/#7.510mg/d(45 mg BID),39,肾毒性：一般发生在治疗初期，可逆转。神经毒性：与环孢素类似，发生率较高。避免联合使用。高血压：常见。高血糖：发生率较CsA高，避免给糖尿病人使用。肿瘤、感染。过敏反应：主要指注射用药引起。,毒 副 作
13、 用,40,来氟米特（leflunomide,LEF）,具有抗增殖活性的异噁唑类免抑制剂，主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活。目前，该药已经应用于器官移植和原发性肾小球疾病（如系膜增生），并在系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗上正在进行全国多中心对照研究。,41,常用剂量：,负荷量50mg/d，3天后改为20mg/d,有腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高、脱发、皮疹等。严重肝脏损害患者禁用，有明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。该药与甲氨喋呤（MTX）有协同效应，但可能增加肝毒性。,副作用：,42,雷公藤制剂的作用及适应症,
14、作用于免疫抑制的多个环节：1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用,43,用法和副作用,用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月 毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等,44,45,病理分型,46,微小病变（1）,糖皮质激素为首选药物儿童治疗反应好，有效率90%以上成人治疗反应慢，有效率80%左右 治疗成功
15、的关键：起始剂量足够 诱导时间充分 减药速度缓慢,47,微小病变（2）,强的松 1mg/kg/d（80mg/d），维持8-12W，有效者逐渐减量，每2-3周减少原用药量的5-10%，减至每日量10-15mg时，改为隔日顿服，继续减量至最小有效量，维持6-12个月。,力争完全缓解,48,FSGS,糖皮质激素的首次治疗很重要，一般只有15-20%的患者对治疗有反应，但起效慢。,49,首次治疗,方案：强的松1-2mg/kg/d（80mg/d），延长至3-4月，治疗有效者逐渐减量 至0.5 mg/kg/d或60mg qod，持续6-8W后，在4-6W内逐渐撤完判断无效：强的松1mg/kg/d 6月后仍
16、持续 存在肾病综合征。予迅速减量，在4-6W内停用,50,复发治疗,激素停药较长时间（6个月）后复发：予第二疗程的糖皮质激素治疗，时间延长6个月经常复发（6个月 2次或12个月 3次）激素依赖型（激素减量期间复发2次或停药1个月内复发）不适于用较大剂量激素,加用细胞毒药物或环孢A,51,系膜增生型,病变重者直接加用细胞毒药物或LEF,52,膜性肾病,尚无统一，公认的治疗方案单用激素治疗无效。需联用细胞毒药物，效果不佳时联用小剂量CSA6月.ACEI加强调脂和抗凝治疗。,53,膜增生性：最少见,尚无成熟的治疗方案。大量关于糖皮质激素，细胞毒药物和环孢A的研究均未显示令人信服的有效结果。,治疗的重点是保护肾功能，预防并发症，予以对症治疗。蛋白尿重者可试用强的松40mg qod 6-12m,54,谢 谢！,
