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1、辽宁医学院 药理学教研室王国贤,第十二章 血浆容量扩充药,第一节 概 述,定义:是一类由高分子化合物构成的胶体溶液或被制成乳剂，适当浓度时具有近似或高于生理值的胶体渗透压，输入血管后在一定时间内维持乃至增加血容量。除氟碳化合物外均不能栽氧、递氧，也无营养、免疫等功能，不能完全代替血液,理想条件,无毒性、无抗原性、无热原质；输注后能在血管内适度存留，起到有效血容量替代作用；较易排出体外或被机体代谢，不在体内过分持久蓄积；在有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系统无明显干扰，对主要脏器无明显的损害，对机体内环境平衡无明显的不良影响；性质稳定，在不同的温度下可长期保存。目前尚没有一种制剂完全符合上述
2、要求。,血容量扩充药为非均匀体系，由分子量大小不等的成分组成，每种制剂的分子量为平均分子量（MW）。平均分子量的大小和分子量的分布影响生物学效应。分子量较大者不易从肾排出，在血中存留时间较长，扩容作用较持久；分子量较小者扩容作用较短暂，改善微循环作用较强。,不良反应,1.类变态反应 分子量均较大，具有一定的抗原性。有些未能找出抗原-抗体的证据，故称类变态反应。2.降低机体抵抗力 对机体来说均为异物，进入血液后迅速被单核巨噬细胞和粒细胞吞噬吞噬功能 细胞免疫、体液免疫抵抗力诱发或加重感染和休克,3.凝血障碍 用量较大时稀释血液血小板、凝血因子浓度 药物本身也影响凝血机制。临床使用应适当剂量，以免
3、创面渗血不止或出现自发性出血。4.热原反应 与制剂质量有关。引起发冷、寒战、体温 工艺改进、质量反应,5.肝功能损害 转氨酶，一般短期内完全恢复其他：水电解质紊乱、干扰实验室检查,第二节 常用药物,羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch或hetastarch，HES）原料：玉米。将高分子量支链淀粉降解，在碱性条件下以环氧乙烷进行羟基化，并经进一步加工处理后制成。,第一代：高分子量、高取代级的羟乙基淀粉第二代：中分子量、中取代级的羟乙基淀粉第三代：中分子量、低取代级的羟乙基淀粉,体内过程,由血清-淀粉酶不断降解，平均分子量不断下降，溶液中高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒。中分子
4、量颗粒有效发挥胶体渗透活性，维持胶体渗透压颗粒分子量50000时，很快经肾小球滤过排出；少量经粪便排出；极少量参与代谢，产生CO2由肺呼出。,保持扩充血容量：正常输注1000ml后10min，血容量较输注前平均增加900ml，至6h减至415ml，至24h还保持285ml。,作用机制,HES的效应取决于其平均分子量和取代级（MS）平均分子量：关系到扩容效果取代级（MS）：与在血液循环中停留时间有关。MS：支链淀粉上羟乙基与糖基结合的比值 淀粉经羟乙基化后获得抗淀粉酶的能力降解速度 决定HES的半衰期。,按分子量：低分子量（40 00070 000）中分子量（130 000200 000）高分子
5、量（400 000700 000）按取代级：高取代级（MS0.6）半衰期长 低取代级（MS0.5）半衰期短,几种制剂,706代血浆（国产）：含0.9%氯化钠的6%羟乙基淀粉注射液平均分子量：25 00045 000MS：0.770.99，属低分子量高取代级降解后未经提取存在高过敏原用量稍大凝血机制扩容效力较低临床难以广泛应用,目前常用的是6%HES制剂，属中分子低取代级。其提高渗透压突出，对渗透压引起的血管内容量不足和组织水肿疗效好。万汶新一代HES，平均分子量130 000，取代级0.380.45（中分子量低取代级），浓度6%。长期应用无蓄积，对肾功无影响，更安全，可用于婴幼儿。,临床应用,
6、预防和治疗各种原因的低血容量休克血栓性疾病体外循环时的预充液红细胞的保存液预防急性肾衰竭,不良反应,类过敏反应 机制不清楚。抗原性很弱，血清抗体滴度很低或无。可能系羟乙基淀粉被代谢成不同大小分子，其中高分子量颗粒直接激活补体或激肽等而诱发变态反应,凝血功能改变 与分子量和取代级有关。大剂量应用，高分子量高取代级（HES450/0.7）引起纤维蛋白原、凝血酶变化，血小板功能受抑。临床应限量使用，且输入期间应严密监测凝血功能 中分子量低取代级（HES200/0.5）对凝血机制无影响，为防止扩容导致过度血液稀释，也应控制剂量（50mlkg-1）,明胶制剂（gelatins）,是以精制动物皮胶或骨胶为
7、原料，经化学合成的血浆容量扩充药。目前应用的：尿素交联明胶 变性液体明胶,尿素交联明胶（多肽）：由牛骨明胶蛋白经过热降解后生成明胶水解蛋白，再通过尿素桥联而成。产品：血代、菲克血浓（国产）,变性液体明胶：用琥珀酸酐作反应剂，与明胶分子的碱性基团结合而增加酸性的羧基。血安定是降解的琥珀酰化明胶聚合物，与血浆等渗，各项指标与人体血液相似，对人体内环境影响轻微，大剂量使用对凝血功能无明显影响，生物半衰期4h。,体内过程,分子量相对较小，血管内存留时间较短，维持血容量的有效时间3-4h，易被肾排泄，对凝血功能影响轻，没有明显剂量限制。制剂含有大小不同分子，静输后30%的小分子迅速离开循环，70%的大分
8、子较长时间停留在循环。80%肾小球滤过，48h内排出；10%经粪便排出；1%以CO2形式从呼出气排出。,临床应用,防治低血容量性休克体外循环预充血浆置换预防和纠正硬膜外、腰麻的低血压创伤急救节约用血和血液保护必不可少的药物,不良反应,变态反应发生率0.066-0.146%不是免疫过程的结果是明胶类直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放化学介质所致。一些风湿患者有抗胶原抗体，与明胶过敏样反应有关。需慎用。预先给H1受体阻断药可减少变态反应发生。,右旋糖酐（dextran）,优点：扩容时间长，改善微循环，抑制术后静脉血栓形成曾用作休克初步治疗的首选胶体溶液。临床应用受限制原因：HES、变性明胶的出现
9、 右旋糖酐对凝血功能有明显影响 右旋糖酐-半抗体潜在变态反应，需预先注射大剂量单价半抗原-右旋糖酐以防发生致命变态反应。,右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖为原料，由肠膜状明串珠菌产生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。用于临床上的产品有两种：中分子右旋糖酐，平均分子量（M）约为70000，称为dextran-70；低分子右旋糖酐，其M约为40 000，称为dextran-40。,体内过程,右旋糖酐的肾阈值为分子量55 000，其体内过程主要取决于分子量的大小。低分子较中分子更多被肾小球滤过，有效半衰期约为6h；中分子有效半衰期为12h。50一70的右旋糖酐随尿排出，其余部分经肝
10、代谢，降解为CO2和H2O。部分大分子量的可被单核细胞摄取，在单核巨噬系统内蓄积。,药理作用,扩容：1g右旋糖酐可增加血容量18ml，维持时间随分子量大小而变化 影响凝血功能 也与分子量及用量有关。大剂量抑制血小板聚集 右旋糖酐覆于血小板膜和血管内皮上，加速纤维蛋白溶解，并与体内肝素产生协同作用。,改善微循环 低分子：抑制血小板和红细胞聚集 降低血粘度 抑制凝血酶，,临床应用,作为扩容的制剂是6的中分子右旋糖酐，含0.9氯化钠。主要适应证：防治低血容量性休克。推荐剂量为1gkg，最大剂量不超过1.5gkg为宜，以免血液过度稀释致凝血功能障碍。,临床应用,低分子右旋糖酐主要用于低血容量性休克、预
11、防急性肾衰竭、脂肪栓塞；有时作为人工心肺机部分预充液、血管造影剂毒性反应的预防药临床所用浓度为10，溶于5的葡萄糖制剂中。由于其分子量小，相同剂量时渗透压较中分子为高，因此，血容量增加作用明显，但持续时间短。为此最好在手术前、手术中和手术后连续应用。24h用量为1015mlkg，经612h输入，每天1次，连续35天，必要时每隔1天输1次，直至无血栓形成的危险为止。,不良反应,1.类变态反应，为右旋糖酐的主要不良反应如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，一般发生率为0.032，停止给药即可消失。严重的过敏反应（发生率0.008）与输注右旋糖酐前病人血清中已存在的右旋糖酐反应抗体（dextran-rea
12、cting antibodies，DRA）有关。据国外调查，人群中DRA存在的比率高达5474，但滴度较低，足以产生反应者的比率则很低。,不良反应,临床应用的右旋糖酐无免疫原性，不会导致抗体的诱生，但糖和其他食品中含有右旋糖酐，可以在不同个体的血浆中产生不同浓度的DRA，输注右旋糖酐即可发生右旋糖酐介导的变态反应（dextran-induced anaphyactic reactions，DIAR）。DRA的存在虽然不一定导致DIAR，但DIAR的发生率及严重程度与DRA滴度高低有明显相关性。,不良反应,2.肾功能衰竭，当肾灌注已减少时容易发生，可能系小分子右旋糖酐迅速滤过后堵塞肾小管所致，故
13、在肾功能受损时应避免使用。3.凝血障碍 禁用于血小板减少症及出血疾病。由于扩充血容量，心功能不全病人应慎用。,全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC）,具有广泛生物医学用途的大家族。1966年Clark和Gollan实验证明：自主呼吸的小鼠可以淹没在常压下全氟液体中而存活全氟碳化合物可作为呼吸气体载体,体内过程,PFC是将碳氢化合物中的氢原子全部由氟原子替代而产生的一种类环状或直链状有机化合物。这些化合物直径在0.2m以下，是不溶于水的惰性物质，除溶解一些气体和极少数物质外，对蛋白质、脂类、糖类、无机盐和氢原子完全不溶，与血液也不相混合。,体内过程,化学性质非常稳定，无毒，在体
14、内不发生代谢转化。PFC大部分在失去表面活性后由肺排出，几乎不由肾排出，粪便仅排出微量。另一部分进入肺、脾等被巨噬细胞吞噬。输注后96h内对单核吞噬细胞吞噬有一定抑制，很快恢复。,药理作用,PFC必须制成不溶于水的乳剂，否则易造成栓塞。PFC平均分子量4.5万左右，扩容好,药理作用,目前应用的氟碳乳剂：两种Fluosol-DA（20%），由三种溶液组成：是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；是含氯化钠及碳酸氢钠的附加溶液C；是含电解质及羟乙基淀粉的附加溶液H。原液应保存在-5-30，附加溶液保存在4-10。使用前以附加溶液溶解原液，1520min即全部溶解，应于24h输完。Fluoso
15、l-43,药理作用,与其他血浆容量扩充药不同之处：PFC具有载氧能力PFC载氧能力主要来自物理性溶解，遵循亨利定律：氧分压与氧含量呈直线关系。随着氧分压的改变，氟碳化合物可以溶解或释放出氧。不像血红蛋白与氧可逆性化学结合。PFC的载氧能力不强，必须使用高浓度氧吸入才能发挥最好作用,在急性出血性休克，输注PFC血氧含量，心排出量，BP，心率抗休克作用优于羟乙基淀粉。,临床应用,失血性休克找不到合适血型的手术代替输血一氧化碳中毒器官或断肢的灌注保存作为人工心肺机的预充液因宗教等原因拒绝输血者,输注前无须做配型和交叉试验，不影响血液的氧离解过程不影响骨髓造血对大鼠胚胎无毒性和致畸作用,禁忌症,明显肺功能不全肝或肾功能严重障碍网状内皮系统功能亢进过敏体质慢性贫血妊娠早期Coomb试验阳性,不良反应,组织纤维化诱发粒细胞聚集的自限性急性反应一过性BP（有些人）输注前应先静脉注射1ml试验剂量，密切观察10min，无反应再给全量。输注前给糖皮质激素可减轻反应的发生除非紧急，输注速度不应0.2ml.kg-1.min-1,Thank You!,
