糖尿病治疗进展.ppt

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1、2 型糖尿病的治疗新进展 北京煤炭总医院内分泌科李洪梅,糖尿病分类临床分型 特点,1型DM2型DM妊娠糖尿病,B-细胞被破坏胰岛素绝对缺乏自身免疫 特发性发病快酮症、酸中毒起病发病慢缓慢进展胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷妊娠期间出现或 第一次被诊断的糖尿病 和IGT,其他类型糖尿病,继发于：胰腺疾病内分泌疾病药物和化学制剂相关疾病胰岛素受体异常遗传性综合症其他,例如：胰腺切除术，血色素沉着，胰腺囊性纤维化，慢性胰腺炎肢端肥大症，胰高血糖素瘤 某些抗高血压药，噻嗪类利尿剂，糖皮质激素，含雌激素药物，神经激动剂，儿茶酚胺，戊烷脒例如：黑棘皮病高脂血症，肌营养不良，亨廷顿舞蹈病营养不良,糖尿病分类,妊娠

2、DM 在妊娠期间出现或 第一次被诊断的DM 和IGT,如何判定糖尿病的类型 西太区2型糖尿病治疗指南，1999年,1型糖尿病 或 2型糖尿病 Yes 发病年龄30岁 发病急 中到重的症状 1型糖尿病 明显的体重下降 瘦 No 酮尿或酮症酸中毒 C-P(F、2h)2型糖尿病 免疫学指标 GAD-Ab(+)、ICA(+)IA-2(+),糖尿病类型不同种族糖尿病发病的异质性美国黑人1型DM，可能存在不同的发病机制黑人儿童中可能1型DM与2型DM并存,白人 黑人 抗体（+）抗体（-）抗体（+）抗体（-）肥胖%2 25 39 88酮体%84 25 78 50(EASD 2000,108,USA),糖尿病

3、的异质性,纯 1型 DM 1型 DM（一级亲属有2型DM）n=39 n=18 P胰岛素敏感性 2.4 1.7 1.5 0.8 0.004（%/分）胰岛素剂量 0.49 0.12 0.60 0.1 0.002（u/Kg/天）SBp(mmHg)109.4 12.4 126.9 9.7 0.001DBp(mmHg)70.8 8.3 82.8 5.4 0.001 EASD 2000,(065,Turkey),糖尿病的分类,病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素病因类型 胰岛素控制血糖 生存1型糖尿病自身免疫特发性2型糖

4、尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）,诊断标准（WHO1999年诊断标准）,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素(效应)抵抗肌、脂组织摄取利用糖障碍肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等,2型糖尿病的发病机制,基因变异,胰岛素受体(靶细胞),GLUT2,4(肝、脂肪、肌肉）,IRSS等（受体后信号转导）,胰岛素抵抗,环境因素（高热量饮食、体力活动减少

5、等）,高血糖,细胞代偿性增高,细胞功能衰退,糖尿病,IGT,NGT,干预,胰岛素抵抗与分泌缺陷,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S.Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,胰岛素信号转导(Signal transduction),胰岛素生物学效应通过信号转导而实现

6、可大致分为以下几个层次胰岛素受体(IR)胰岛素受体底物(IRS)含SH2区段蛋白质的连接级联反应生物学效应,胰岛素的信号传递途径,PI-3-激酶途径（磷脂酰肌醇-3-激酶）MAPK途径（丝裂原活化的蛋白激酶）GPI-PLC 途径（糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C）,胰岛素受体底物(IRS)Insulin Receptor Substrates,IRS-1的发现、分离、鉴定为胰岛素作用机制受体后过程的重大突破IRS-1被称为 船坞蛋白(Docking protein)其中有2022个酪氨酸磷酸化位点这些位点可为细胞内含SH2区段蛋白质的结合部位IRS-1被胰岛素受体酪氨酸激酶激活后，有8个以上

7、的酪氨酸被磷酸化，这些酪氨酸都处在下面的基序中：YMXM(Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，)两个M的存在有利于Y被胰岛素受体磷酸化,胞浆内含SH2区段的蛋白质,SH2约含100个氨基酸，其序列与可引发肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定区段呈同源性(homology)，SH即为上述二词的缩写SH2以一特定的氨基酸序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸相结合含SH2的蛋白与IRS-1相结合具有以下意义如其为酶，则被激活，例如PI-3K如SH2蛋白不是酶，则起一种适配蛋白(Adaptor protein)的作用，与另一信号蛋白相互作用后可将信号传递下去,TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55

8、K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR:脂肪细胞分化 INS刺激葡萄糖转运 GLUT-4和PPAR表达PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性,胰岛素第一时相分泌的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高,进餐,时间,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失,餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷,血浆胰岛素,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16:Diabe

9、tes 1995:44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,2型糖尿病的病理生理,“细胞的衰竭”,胰岛素：葡萄糖比率,正常,2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）,胰岛素缺乏,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.,2型糖尿病合理药物治疗,口服降糖药物分类,胰岛素促泌剂：SU及苯甲酸类衍生物（瑞格列奈）胰岛素分泌模式调节剂：那格列奈（唐力）增加葡萄糖利用、减少肝糖输出的药物：二甲双胍葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮

10、口服胰岛素糖异生抑制剂胰高血糖素拮抗剂肾上腺素能受体阻滞剂醛糖还原酶抑制剂其他,2型糖尿病合理治疗方法,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000,非药物措施不能控制,开始口服单药治疗磺脲类或二甲双胍,其他口服单药治疗,单药治疗可控制FPG 120mg/dL,HbA1c 7%继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1c 8%开始口服联合治疗,联合药物治疗可控制继续,联合药物治疗不足以控制考虑增加其他方法,2型糖尿病治疗策略,2型糖尿病的治疗流程推荐,

11、治疗程序,2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰围90cm(男性)80cm(女性),其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性)88cm(女性),*National Heart,Lung and Blood Institute(NHLB)of NIH published clinical guidelines on identification,e

12、valuation and treatment of overweight and obesity in adults,1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,失败,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,失败,失败,加用或改用胰岛素,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,失败,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,失败,失败,加用或改用胰岛素,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍

13、类/格列酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良血浆葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹：4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白 7.5 血压 mmHg 130/80-140/90 1.1 1.1-0.9 4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内,血糖目标控制进一步改进个体化达标.老年人的特殊性HbA1c 6.5%,7.5%联合用药的必要性多重危险因素控制的意义强调2型糖尿病是冠心病的等危征,2型糖尿病治疗的进展,磺脲类药物,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药

14、物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,双胍类降糖药,双胍类降糖药物的作用机制：二甲双胍改善胰岛素抵抗和低血糖主要通过四个机制：减少肝脏葡萄糖输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖转换越来越多的研究还证实，二甲双胍能减少肝糖分解和糖酵解，减少肝脏胰岛素抵抗,抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不兴奋In分泌,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=

15、14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),瑞格列奈,作用机制类似磺脲类降糖药物 胰岛素促分泌剂促进胰岛素第一时相的分泌作用快，持续时间短，低血糖发生少经肾排泄8%，92%经粪便单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）,作用：增加机体对胰岛素的敏感性副作用：Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血优点：不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用,噻唑烷二酮类药物,胰岛素增敏剂，促进胰岛素介导的葡萄糖利用减轻胰岛素抵抗，降糖同时血脂、血压可有不同程度的改善单独和/或联

16、合用药,噻唑烷二酮类药物,与双胍类或胰岛素联合可进一步改善血糖无胰岛素存在时，不具备降糖作用应严密观察肝功，一旦发生异常立即停药水肿发生率45%有轻度Hb 的可能,高血糖脂毒性胰岛素抵抗甘油三酯,胆固醇体重纤溶系统血管保护,评价抗糖尿病药物疗效的新标准,典型病例讨论（1）口服降糖药联合睡前NPH,高宜国 男 56岁 2型糖尿病 病程11年 BMI 24.5,盛光斗 男 73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,典型病例讨论（2）口服降糖药联合睡前NPH,张淑玉 女 65岁 2型糖尿病 病程20年 BMI 22.5C-P F 1.3 1h 1.7 2h 1.7 nmol/L,典型病例讨论（3）口服降糖药联合睡前NPH,Thank you!,