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1、精神药物的合理应用,马永春,2,常用精神障碍治疗药物的分类,抗精神病药 antipsychotics抗抑郁药 antidepressants抗躁狂药 antimanics又称心境稳定剂 mood-stabilizers抗焦虑药 anxiolytics,3,精神障碍的药物靶症状,抗精神病药,5,三个里程碑,1952年：氯丙嗪：阳性症状典型抗精神病药1971年：氯氮平：难治病例非典型抗精神病药1993年：利培酮：社会功能新型非典型抗精神病药,6,抗精神病药：分类,第一代(传统或典型)抗精神病药/神经阻滞剂低效价/高剂量:氯丙嗪中效价/中剂量:奋乃静高效价/低剂量:氟哌啶醇第二代(非传统或非典型)抗
2、精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs):利培酮,齐拉西酮多受体作用药（MARTAs):氯氮平,奥氮平,奎硫平选择性 D2/D3 受体拮抗药:氨磺必利多巴胺受体部分激动剂:阿立哌唑,7,抗精神病药：分类,第一代(传统或典型)抗精神病药/神经阻滞剂低效价/高剂量:氯丙嗪中效价/中剂量:奋乃静高效价/低剂量:氟哌啶醇第二代(非传统或非典型)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs):利培酮,齐拉西酮多受体作用药（MARTAs):氯氮平,奥氮平,奎硫平选择性 D2/D3 受体拮抗药:氨磺必利多巴胺受体部分激动剂:阿立哌唑,8,典型抗精神病药：局限性,、不能改善认知功能、对原发性核心阴性症状无
3、效、阳性症状缓解率：70%左右、导致EPS与TD的潜在危险性、对抑郁和自杀等作用十分有限、依从性差,9,非典型抗精神病药：定义,、动物实验：一般不引起动物僵住、作用受体：D2/5HT2、血液化学：通常不增高催乳素浓度、临床效能：阴性症状、认知症状、副作用：EPS、TD 6、非典型一词的模糊性Blin O,et al.Can J Psychiatry 1999:44:235-244,10,非典型抗精神病药：种类,、传统非典型抗精神病药氯氮平、新型非典型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎硫平其他：色汀度、阿米舒必利Ziprasidone,11,氯氮平：天使,、对难治性病例的卓越疗效、无EPS及TD的潜在危
4、险、改善关键的认知领域、不导致高催乳素血症,12,氯氮平：恶魔,、血液学风险：最大、过度镇静：最强、体重增加：最多、抗胆碱能作用：最重、惊厥与脑电图异常：最明显、猝死,13,氯氮平：国内外应用状况（2000年）,欧美：限于难治性病例日本：至今未获准临床使用中国：全球最大的氯氮平消费国精神分裂症处方量第一位,14,2005年抗精神病药市场(处方情况),传统药物及氯氮平占所有患者的63；维思通为20(稳定期急性期病人),2005Q3 IMS,15,抗精神病药：作用机制,16,抗精神病药：作用机制,多种受体阻断作用阻滞多巴胺受体（D2）阻滞 5-羟色胺受体（5-HT2A）阻滞乙酰胆碱受体（M1）阻滞
5、组胺受体受体（H1）阻滞去甲肾上腺素受体（1）,17,传统抗精神病药：D2受体阻断作用,传统抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞 D2、M1、H1 和 1 受体,18,多巴胺通路,19,传统抗精神病药与多巴胺通路,黑质纹状体通路锥体外系副作用（EPS）中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌,20,传统抗精神病药其它受体阻断作用,阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、思睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,21,新型药物：5-HT2A-D2受体阻断作用,阻滞前额叶皮质5-HT2
6、A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,22,氯氮平：多受体阻断作用,23,抗精神病药的受体阻断作用,24,受体阻滞作用与临床效应,25,抗精神病药：治疗作用,抗 精 神 病 作 用：抗幻觉妄想作用(治疗阳性症状)激活作用(治疗阴性症状)改善认知功能非特异性镇静作用：抗兴奋躁动作用预防疾病复发作用：长期治疗有效减少复发/恶化,26,抗精神病药：预防复发作用,维持时间和复发2年内用药维持治疗的复发率40%2年内不用药维持治疗的复发率80%维持剂量与复发(1年随访，氟庚酯)高剂量组(12.
7、5-50mg/2w)14%中剂量组(2.5-10mg/2w)24%低剂量组(1.25-5mg/2w)56%,27,抗精神病药：适应证,精神分裂症的治疗与复发预防躁狂发作的控制具有精神病性症状的非器质性精神障碍的治疗具有精神病性症状的器质性精神障碍的治疗,28,抗精神病药：禁忌证,禁用重症肌无力阿狄森氏病青光眼既往或目前骨髓抑制者,慎用肝、肾、心血管疾病帕金森氏症癫痫严重感染者,29,抗精神病药的常见副作用,第一代抗精神病药运动障碍(EPS/TD)快感缺乏镇静中度体重增加体温调节障碍高催乳素血症体位性低血压晒斑QT间期延长,致命性心律失常风险(硫利达嗪),第二代抗精神病药体重增加(奥氮平、氯氮平
8、)糖尿病高胆固醇血症镇静中度运动障碍(EPS/TD)低血压高催乳素血症(利培酮)癫痫发作(氯氮平)夜间流涎(氯氮平)粒细胞缺乏(氯氮平)心肌炎(氯氮平)晶体混浊(氯氮平),Freedman R.N Engl J Med,2003,349(18):1738-49,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓或栓塞2,体重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D.J Clin Psychiatry 1996;57(11):405;2Hgg S et al.Lancet 2000;355:11556;3Wir
9、shingDA et al.Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物的副作用,31,EPS：临床类型,、急性肌张力障碍：数小时后、药源性焦虑或静坐不能：数日后、药源性帕金森氏综合征：数周后、迟发性运动障碍：数年后、迟发性肌张力障碍：数年后、其他：恶性症状群等,32,体重增加：可能的机制,机制尚不十分清楚社会因素：养病（活动少，营养多）疾病因素：运动不足、食欲亢进等药物因素：高催乳素血症（D2）刺激食欲（D2、5HT2C、H1)镇静效果(H1、1)Amery A,et al.Int J Psych Clin Pract 1998;2:S434
10、9,33,抗胆碱能作用：临床表现,、中枢作用意识障碍高热认知损害精神症状、外周外周作用口干或流涎，便秘，视物模糊尿潴留，肠麻痹等,34,癫痫发作：典型与非典型药物,、氯氮平日量300毫克以下：1%300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%、利培酮、奥兰扎平与安慰剂相似Casey DE.J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,35,低血压：典型与非典型药物,、发生机制1受体阻滞作用、最易发生体位性低血压的药物氯氮平氯丙嗪甲硫达嗪Casey DE.J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,36,FDA于2005年4月11日公告，要
11、求企业对7种非典型抗精神病药（阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药奥氟合剂Symbyax）的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征”根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作,FDA,2005-4-11,第二代抗精神病药临床使用风险,37,抗精神病药：用药方法,口 服：1 2周逐步达到有效剂量，急性期分次 服，急性期过后或慢性病人可每日一次 晚间服，或者中晚二次注射给药：适用于兴奋躁动、不合作或 拒
12、服药的病 人，病情控制后改为口服，如肌注氯丙 嗪50 mg或氟哌啶醇5 10 mg每4小时一 次，必要时静脉注射或点滴长效制剂：适用于慢性及不依从的病人,38,抗精神病药：剂量,39,抗精神病药：疗程,治疗期：2 周内达有效剂量，直到症状控制，一般 需 68 周巩固期：仍继续应用有效剂量至少 36月或更长 维持期：维持治疗剂量通常较有效剂量低，传统抗精 神病药可以逐渐减至治疗量的1/2停 药：多数为终身治疗，极少数逐渐减量直至停用,新型非典型抗精神病药,利培酮,41,利培酮：最佳适应证,各型首发病例阴性症状为主要表现者伴抑郁症状者伴器质性脑病或有认知功能损害者躯体状况欠佳者老年期患者症状缓解期
13、慢性阶段的维持治疗,42,利培酮：临床应用要点,、首发病人：剂量宜小，加量宜慢、推荐日量：26mg美国：平均4.3mg；亚洲：3.8mg、在上述剂量范围内EPS发生率与安慰剂相似、日剂量超过6mg时疗效不一定相应提高发生EPS的可能性明显增加,43,利培酮：临床应用要点,、出现锥外系反应者：常意味着剂量过大可考虑减量或加用抗胆碱药、伴失眠、焦虑、激越者：宜短期合用苯二氮卓类药物,44,首发患者使用利培酮：剂量滴定,、小剂量开始：0.5毫克日、缓慢加量35天加量一次每次加0.5毫克、一般日量：毫克,45,利培酮：小剂量的指征,下列情况下，日量宜控制在毫克以内、阴性症状突出者、认知损害明显者、女性
14、或高龄患者、躯体状况欠佳者、有脑器质性疾病背景者、有联合其他精神药物者、维持治疗阶段,46,利培酮：适当加大剂量,下列情况下，日量可控制在毫克、阳性症状十分突出、难治性病例、病程较长、多次复发者、其他抗精神病药无效但耐受良好者,47,新型抗精神药物奎硫平,48,富马酸喹硫平，由氯氮平结构改造而来，既保留了氯氮平的疗效特点又克服了其粒细胞缺乏、肥胖和抗胆碱能等副作用。对阳性症状的疗效相当于传统药物氯丙嗪和氟哌啶醇。对阴性症状的改善优于上述药物，而与利培酮和奥氮平相当；对难治性病人，多中心双盲研究显示喹硫平的缓解率显著好于氟哌啶醇；对认知症状的各种测试如wisconcin卡片，wechsler记忆
15、量表和连线测验等均表现喹硫平的改善显著优于氟哌啶醇；对情感症状，喹硫平的临床改善率则显著好于利培酮。对认知和情感等症状的进一步改善将使病人有更好的社会功能，更容易重返社会。除精神分裂症以外，喹硫平对双相情感障碍的躁狂发作、抑郁发作治疗也有肯定疗效。,49,不良反应,开始服喹硫平时,可能会出现直立性低血压,该不良反应有适应性和自限性，用喹硫平后一或两周内可消失,老年病人或体弱病人在这段时间需要监护。喹硫平可能导致镇静,特别是刚开始用药或加量时,镇静作用一般温和、短暂，可在几周内改善。,50,喹硫平的加药方法,常用剂量为150 600mg/d，个别须加至800mg/d(50%的有效剂量400mg/
16、d)用法:2次/d;起始剂量50或100mg/d;2-5天加至400mg/d;饭前或饭后;吸烟不影响药物吸收;严重肝肾功能不佳者剂量要减少可以根据个体反应灵活调整剂量（急性期耐受性增加）,尽快达到治疗量与副反应最小化之间的平衡,51,疗效,喹硫平对阳性症状的疗效相当于传统药物氯丙嗪和氟哌啶醇 喹硫平对阴性症状的改善优于上述药物而与利培酮和奥氮平相当；喹硫平对认知症状的 改善显著优于氟哌啶醇；喹硫平对情感症状的临床改善率则显著好于利培酮。,52,喹硫平的整体副作用较少：,喹硫平在最大治疗剂量时引起的EPS也不超过安慰剂，仅相当于利培酮的五分之一左右。而且EPS的减少将会使迟发性运动障碍的发生率也显著下降；喹硫平在最大治疗剂量时引起血浆催乳素的升高现象少，女性病人的生理周期的紊乱和生殖系统损害少；男性病人性功能障碍少；喹硫平与胆碱能受体无亲和力，口干，流涎和尿瀦留少见；喹硫平体重的影响小于氯氮平，少于其他非典型药物；喹硫平的镇静作用适中，有时早期激越兴奋，少见严重嗜睡等问题；在治疗剂量范围内。喹硫平不会引起QT间期有临床意义的延长，不会引起粒细胞的减少。,53,谢谢,54,病历讨论格式,患者主诉：现病史：精神检查：阳性辅助检查结果：诊断及治疗方案：病程记录摘要：目前需要解决的问题：,
