《第13章细胞凋亡与疾病.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第13章细胞凋亡与疾病.ppt（18页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、细胞凋亡与疾病（Programmed cell death）,主要内容：1、定义2、细胞凋亡过程与调控3、细胞凋亡发生机制 4、细胞凋亡与疾病,一、定义,体内外因素触发细胞内预存的死亡程序引起的细胞死亡过程。细胞凋亡的生理意义：1、确保正常生长、发育：胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡形成指（趾）间隙。2、维持内环境稳定：受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。3、防御功能：被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、DNA降解，阻止病毒复制。,二、细胞凋亡过程与调控,（一）细胞凋亡过程：1、凋亡信号转导、凋亡基因的激活、细胞凋亡的执行、凋亡细胞的清除：细胞
2、内外因素通过受体、第二信使（cAMP、神经酰胺）进入细胞内信号转导途径，启动凋亡基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质（核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡细胞被邻近的吞噬细胞清除。,细胞凋亡过程,凋亡诱导因素,cAMPCa+神经酰胺,死亡信号转导,凋亡相关基因激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,2、凋亡细胞的主要变化,形态学：（1）表面微绒毛消失，脱离周围细胞。（2）胞浆脱水、体积缩小、固缩。（3）内质网扩张与胞膜融合形成膜表面芽状突起（出芽）。（4）核固缩成团、染色质集中分布在核膜的边缘呈新月性、马蹄形。称染色质边集。（5）胞膜内陷分割包裹胞浆形成泡状小体。称凋亡小体（细胞凋亡的特征之
3、一）。凋亡小体形成后迅速被吞噬细胞清除，没有细胞内容物外漏、不伴有炎症反应。,生化学的变化,（1）DNA片断化：核小体（200个核苷酸）之间的连接区受核酸内切酶作用断裂，形成片断。在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的“梯状”条带，这是判断凋亡的客观指标之一。（2）核酸内切酶的激活：该酶以无活性的形式存在于细胞核内。凋亡基因启动后，通过细胞内Ca2+/Mg2+（激活）和Zn2+（抑制）激活依赖二价金属离子的核酸内切酶，激活核酸内切酶。在某些细胞内也存在非依赖二价金属离子的核酸内切酶。（3）凋亡蛋白酶的激活：凋亡蛋白酶是一组对低物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白水解酶，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目
4、前发现凋亡蛋白酶有13个成员。其主要作用是：水解细胞蛋白质结构，灭活细胞凋亡抑制物；水解凋亡过程中的相关活性蛋白，使其获得或丧失生物学活性。如凋亡蛋白3酶原在凋亡蛋白9的作用下转变成具有活性的凋亡蛋白酶3。,细胞凋亡与细胞坏死的比较,凋亡细胞的电镜观察,凋亡与坏死的比较,凋亡细胞DNA链断裂示意图,三、细胞凋亡的调控,（一）细胞凋亡相关因素：1、诱导性因素：启动预定程序的因素。（1）激素和生长因子失衡：激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因素，两者失衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。（2）理化因素：放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药、氧自由基等。（3）免疫性因素：免
5、疫细胞分泌的免疫分子引起免疫细胞、靶细胞凋亡。（4）微生物：细菌、病毒等。如HIV（人类免疫缺陷病毒）可诱导CD4+细胞凋亡，导致免疫功能低下。,2、抑制性因素,实验证明抑制细胞凋亡的因素有：细胞因子（白细胞介素2、神经生长因子）ACTH、睾丸酮、雌激素、Zn2+、苯巴比妥、EB病毒等。,（二）细胞凋亡的信号转导,细胞凋亡信号转导包括诱导因素、细胞内细胞凋亡信号、转导途径、启动凋亡基因、核DNA片断化、蛋白质降解、细胞凋亡。在整个信号转导途径中有以下特点。,1、多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统。,2、偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖分化信号转导系统有交叉、偶联，同一信号在不同条件下
6、可引起凋亡、也可引起增殖。,3、同一性：不同的凋亡诱因可通过同一途径触发凋亡。（阻断某一环节可阻止多种诱因引起的凋亡）,4、多途性：同一诱因可通过多途径触发凋亡。（阻断多个环节才能阻断某一诱因引起的凋亡）,（三）凋亡相关基因,促进凋亡和抑制凋亡的两类基因的协调确保细胞生死有序。相关基因有3类。1、抑制凋亡基因：以Bcl-2为代表（是B淋巴细胞瘤/白血病2）基因的缩写形式。Bcl-2蛋白由229个氨基酸组成，广泛存在于多种细胞（造血、上皮、淋巴、神经及多种瘤细胞的细胞器上，线粒体、内质网、胞膜、核膜等）。肿瘤细胞Bcl-2的高表达提示对凋亡诱因有耐受性，病人预后不良。Bcl-2通过抗氧化；抑制线
7、粒体释放促凋亡蛋白；抑制促凋亡调节蛋白的作用；抑制凋亡蛋白酶的激活；维持钙稳态等发挥抗凋亡作用。,2、促凋亡基因：以Fas为例。Fas是一种细胞表面受体，跨膜蛋白质。其伸向胞浆部分有一段与TNF、NGF受体高度同源，存在于多种组织细胞中。因此Fas可以同Fas抗原或某种生长因子结合，通过信号转导诱发凋亡或阻断生长因子的作用，细胞凋亡。P53蛋白是一种DNA结合蛋白，在细胞增殖周期中发挥检查点作用。当发现DNA有缺陷时，阻止细胞进一步分化或修复DNA。当DNA修复失败后，启动凋亡，使发育有误的细胞消灭于萌芽之中，所以P53有“分子警察”的美誉。,3、双向调控基因：C-myc是一种癌基因，具有双向
8、作用。何去何从取决于细胞接收的信息及所处环境。如C-myc表达后有足够生长因子的作用，细胞增殖；反之，细胞凋亡。,四、凋亡的发生机制,（一）氧化损伤：氧自由基引起细胞多种成分的损伤，加速凋亡相关基因的表达，引起细胞凋亡。（二）钙稳态失衡：细胞内钙离子浓度增加，激活多种与细胞凋亡有关酶的活性。如Ca2+/Mg2+可激活凋亡蛋白酶。（三）线粒体损伤：凋亡过程中线粒体结构基本正常。但是能量代谢障碍、细胞膜通透性增加，释放多种细胞凋亡启动因子（凋亡蛋白激活因子、凋亡诱导因子等），激活凋亡蛋白酶引起细胞凋亡。,五、细胞凋亡与疾病,凋亡是维持细胞群体数量的重要手段，凋亡不足/过度均可引起疾病。（一）凋亡不足：肿瘤的发生、自身免疫性疾病与此有关。（二）凋亡过度：缺血/再灌注损伤、心力衰竭的发生中都发现有细胞凋亡。HIV病毒感染引起细胞凋亡，发生免疫缺陷病。（三）凋亡不足与过度并存：动脉粥样硬化的发生有内皮细胞的凋亡过度，其防止血脂沉积的作用减弱。血管平滑肌细胞凋亡不足，细胞死亡与增殖同存，但增殖多致血管壁增厚。,
