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1、糖尿病的口服药物,柏淑春2016年3月1日,内容,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗改善细胞功能 良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点选用药物时，需注意患者的特点、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。单药还是联合多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。对
2、于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。ADA/EASD共识推荐：生活方式干预与二甲双胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,胰岛素促泌剂的作用机理,KATP通道的平面结构,Proks R et al.Diabetes 51(s1)s368,2002,胰岛素促泌剂的使用特点,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,J
3、oslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,
4、磺脲类的适应症,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 8mg/日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.
5、2000.,磺脲类禁忌症,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,格列奈类的作用机制和特点,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；,Joslins D
6、iabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈类与二代磺脲比较,格列奈类的适应症,瑞格列奈药代动力学,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,那格列奈的药代动力学特点,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小结,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,双胍类药物作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-
7、Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,双胍类适应症,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,二甲双胍的使用特点,降糖作用明显，存在剂量效应关系；最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道；即降低空
8、腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性；治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；具有调脂、抗凝作用；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患
9、者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,New oral therapies for ty
10、pe2 DM,Sunder Mudaliar et al,Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)，PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR，其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,罗格列酮退出市场，留下的TZD只有吡格列酮,潜在的不良缺血性
11、心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,http:/www.nejm.org,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,Rosiglitazone package insert,Joslins
12、 Diabetes Mellitus.2007;41:726,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制
13、剂的使用,种类阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）特点以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：1-1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖：50mg；伏格列波糖：0.2mg,-糖苷酶抑制剂适应证,2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患
14、者，是单独使用的最佳适应证 IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹
15、痛、腹泻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者慎用妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine So
16、ciety.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模
17、式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et
18、 al J Endocrinol 2002;174:233246.,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见：Januvi
19、a 捷诺维（磷酸西格列汀）,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,互动问题,糖尿病治疗药物的作用点不包括A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性,互动问题,吡格列酮的作用主要是A 增加细胞对胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,互动问题,阿卡波糖的作用主要是A 增加胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,互动问题,二甲双胍的作用不包括A 抑制蛋白质转化为糖B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性,选药注意
20、事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,口服药物的联合应用,口服药的低血糖危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低
21、血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4即使是无症状的低血糖也对患者有危害5老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6,1.Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.4th Edition.2005;158.2.Chico A et al.Diabetes Care.2003;26(4):11531157.3.Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.Can J Diabetes.20
22、08;32(suppl 1):S62S64.4.Desouza C et al.Diabetes Care.2003;26(5):14851489.5.California Healthcare Foundation.J Am Ger Soc.2003;51(5,suppl):S265S280.6.Matyka K et al.Diabetes Care.1997;20(2):135141.,各类降糖药物安全性比较,当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险,1Krentz A and Bailey C.Drugs 2005;65:385411.2Carver C.Diabetes Educ 2006;32:910917.3Krentz A,et al.Drugs 2008;68:21312162.4Bosi E,et al.Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.,Thank You!,
