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1、高血压治疗策略的改变,北京阜外医院,刘国仗,2009-06,干预总体CV危险的重要性 治疗益处扩大至八十岁以上人群 强调达标与优化联合治疗方案,高血压治疗策略的改变,Hypertension Syndrome,Changesin renalfunction,Changes inblood-clottingmechanism,Abnormalneurohormonalfunction,Left ventricularhypertrophy anddysfunction,AbnormalInsulinmetabolism,Acceleratedatherogenesis,AbnormalGluco
2、semetabolism,Obesity/adiposity,Endothelialdysfunction,Decreasedarterialcompliance,Jraas,Voel M Neutel,Dec 2000,靶器官损害:LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能障碍 脑小血管疾病 尿白蛋白尿/GFR,药物数量,CVD 危险,高血压病程进展;10 50 yrs,心血管疾病:CHD/CHF 卒中/TIA 痴呆 肾脏疾病 死亡,高血压:脂质代谢紊乱 糖代谢异常 血压调节异常 无心血管疾病,Williams B.Lancet.2006;368:6-8,高血压病不仅仅是血压升高,Jack
3、son R et al.Lancet.2005;365:434-41.,CVD危险因素的协同作用SBP与CVD危险的量效关系,0,Reference,5年 CVD危险 每100 人,TC=270 mg/dL,Smoker,HDL=39 mg/dL,Male,Diabetes,60 yearsof age,10,20,30,40,50,44%,33%,24%,18%,12%,6%,3%,110,SBP(mm Hg),120,130,140,150,160,170,180,1%,TC=总胆固醇,多种危险因子,We are now beginning to appreciate thata stra
4、tegys effect on a risk factor may not Predict its effect on patient outcomes.Dr.Krumholz,Redefining Quality Implications of Recent Clinical Trials,N Engl J Med 2008,358;24:2537-2539,控制CV危险因素的全新理念,Journal of Human Hypertension(2008)22,154157,针对多个独立危险因素的分别管理,针对多个独立危险因素的综合管理,总体心血管危险,为什么传统降压药减少CHD事件危险只是
5、预期一半-B和利尿剂对糖脂代谢不良作用部分抵消降压带来获益CCB和ACEI对糖脂代谢无不良作用，且有抗AS作用，联合使用对减少CHD事件是否优于传统降压药?降压对减少冠脉事件程度有限，需综合控制危险因素，尤其是胆固醇?,希望ASCOT可以回答问题,Number at risk氨氯地平 培哚普利 96399475 9337 9168 8966 7863阿替洛尔 苄氟噻嗪 96189470 9290 9083 8858 7743,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,HR=0.90(0.791.02)p=0.1052,阿替洛尔
6、苄氟噻嗪(No.of events=474),氨氯地平 培哚普利(No.of events=429),%,主要终点：非致死MI致死性CHD,10%,5.5年,ASCOT-BPLA,ASCOT-LLA,主要终点：非致死性MI和致死性CHD,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,随访年数,累积事件发生率（）,降压+阿托伐他汀 10 mg降压+安慰剂,p=0.0005,36%,3.3年,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前近2年结束,Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,主要终点：致死及非致
7、死性脑卒中,Number at risk氨氯地平 培哚普利 96399483 9331 9156 8972 7863阿替洛尔 苄氟噻嗪 96189461 9274 9059 8843 7720,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,氨氯地平 培哚普利(No.of events 327),阿替洛尔 苄氟噻嗪(No.of events 422),HR=0.77(0.660.89)p=0.0003,%,23%,ASCOT-BPLA,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27%,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,降
8、压+阿托伐他汀 10 mg 事件数目 89降压+安慰剂 事件数目121,Sever PS,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,ASCOT-LLA,ASCOT：结论,ASCOT-BPLA-只降低主要CHD终点10%ASCOT-LLA-降低主要CHD终点36%、次要终点中脑卒中(27%)、所有CV事件和血管重建术(21%)与所有CHD事件(29%)。降压+降脂获益很大对高危高血压者,需综合干预并存危险因素.这是降压药与调脂药联合干预获益的佐证,Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58
9、,多种药物组合对中间终点的影响 TIPS(The Indian Polycap Study),随机双盲 Polycap(n=400)vs.5类药物的8 种组合(n=200 每组)12 周治疗 4 周洗脱期 Impact on BP/HR、lipids、尿thromboxane B2 Safety and tolerability.Parallel PK study.,患者基线血压134/85mmHg,TC180mg/dL,HDL-C44mg/dL,LDL-C117mg/dL,TIPS:Polycap的成分,ASPSIMHCTZHCTZ+RAMHCTZ+ATENRAM+ATENHCTZ+RAM+
10、ATENHCTZ+RAM+ATEN+ASP,TIPS:5类药物的8 种组合,TIPS:结果,患者基线血压134/85mmHg,TC180mg/dL,HDL-C44mg/dL,LDL-C117mg/dL,TIPS:意义与缺点,Polycap 具有与其组成成分相同的降压，降低LDL-C和抗血小板作用，能综合控制多种心血管危险因素Polycap的组成成分并不合理，未抵消或减轻相互间的不良反应。Polycap在 12周内治疗中止率达18%，将影响长期治疗效果,降压药的多效性,高质量降压-强效 持久 平稳（略）逆转靶器官损害 改善糖脂、尿酸等代谢 减少心血管事件与死亡,降压药物作用本身的多效性-强化降低
11、总体CV危险的作用。（高质量降压、LVMI、高尿酸、尿蛋白、NOD等）,LIFE：氯沙坦可有效降低心血管事件,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦对高危因素的综合控制最终带来了心脑血管的益处,高质量降压-强效 持久 平稳（略）逆转左心室肥厚 独特降低尿酸 减少尿蛋白 减少NOD,Kjeldsen S.E,et al.Blood Pressure.2007;16:344-346.,Composite of CV Death,Stroke and MI,LIFELVH 逆转与首要终点改变,Change from Baseline(%),P 0.00
12、01,P 0.0001,4.4%,10.2%,15.3%,9.0%,Dahlf B et al.Lancet.2002;359:995-1003.,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-LyonVoltage,LIFE：科素亚更有效降低LVMI,LVMI自基线的变化(g/m2),*p=0.021 LVMI：左室重量指数,氯沙坦(n=479)阿替洛尔(n=481),20,15,10,5,0,25,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,最后一次超声心动图检查*,Devereux et al Circulation 2004;110(11):145614
13、62.,Mechanicalload,Vasoactivesubstances,Growthfactors,Hormones,(Dez J et al,Nat Clin Prac Cardiovasc Med 2005;2:209-216),LVH,Genetics&demographics&life style,HYPERTENSIVE LVH AS AN INTEGRATED MYOCARDIAL RESPONSE TO HEMODYNAMIC AND NON HEMODYNAMIC FACTORS,CARDIOTROPHIN-1 PRODUCTION AND SIGNALING IN T
14、HE HEART,gp130,LIF-R,Signaling pathways,Hypertrophy,SOCS,STATs,Cardiomyocyte,Fibroblast,Cardiomyocyte,Stimuli,CT-1,CT-1,CT-1,(Yamauchi-Takihara K et al,Int J Exp Pathol 2000;81:1-16;Heinrich Pc et al,Biochem J 2003;374(pt 1):1-20),CT-I：Member of theIL-6 family of cytokines,EFFECTS OF TREATMENT ON PL
15、ASMA CT-1,CT-1(fmol/mL),At baseline After TX,0,100,75,50,25,P 0.005,Losartan group,CT-1(fmol/mL),At baseline After TX,0,100,75,50,25,P 0.05,Atenolol group,*,(*P 0.005 vs losartan group),(reanalyzed from Gonzlez A et al,J Hypertens 2005;23:2293-2300),LIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与心血管事件的关系,血尿酸水平与主要终点也显著相关(p0.0001
16、)相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高LIFE SUA:Increase in SUA(mol/L)Losartan Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001,Hoieggen A,et al.Kidney International.2004;65:1041-1049,氯沙坦显著减少发生尿蛋白LIFE Albuminuria:Development of albuminuria Losartan Atenolol 43(7%)79(13%)p 0.02,Lindholm,et al.Lancet(2002)359:1004,LIFE：探讨氯沙坦降低尿蛋白水平与
17、 心血管事件的关系,依治疗意愿,新诊断糖尿病（NOD）,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25%,p0.001未校正危险性下降 25%,p0.001,B.Dahlf at the American College of Cardiology,Atlanta,GA,March 17-20,2002.,到达终点比率,25%,LIFE氯沙坦组新发房颤的减少,Post-Hoc Analysis,不同机制影响差异的贡献程度,逆转左心室肥厚 29%降低血尿酸 29%减少尿蛋白 20%减少NOD及其他 22%,Antidiabetic Mechanisms ofARBs Beyond Ang I
18、I Receptor Blockade,-Two Classes of ARBs-,Ordinary ARBs,Block Ang II receptor,Bifunctional ARBs,Block Ang II receptor+Activate PPARg,Theodore Kurtz,MD all rights reserved,基础研究：PPARg 过氧化物酶增殖体活化受体,葡萄糖摄取逆转代谢综合征,脂肪细胞炎症因子 抗炎症因子,胰腺B细胞保护,血管 动脉硬化 血压,肾脏 蛋白尿,眼 新血管形成,核受体PPARs,Losartan多效性干预更多CV危险因素,Uric acid ex
19、cretion,PPAR gammaSNS inhibitonAnti-infl/Antiplatelet,AT1-blockadeAT2-stimulation,EXP 3179,EXP 3174,Losartan,Balance varies Magnitude varies Depending on dose,干预总体CV危险的重要性 治疗益处扩大至八十岁以上人群 强调达标与优化联合治疗方案,高血压治疗策略的改变,INDANA荟萃分析,对80岁以上的老年患者，降压治疗能够降低临床事件的发生，但增加患者死亡,曾经：降压治疗能否使80岁以上的患者获益?,事实是否真的如此？,Ann Inter
20、n Med.1997 May 15;126(10):761-7.,国际、多中心、随机双盲、安慰剂对照研究共纳入3 845名年龄超过80岁来自欧洲、亚洲、澳大利亚、非洲等国患者计划随诊 10 500 患者-年,HYVETThe HYpertension in the Very Elderly Trial,N Engl J Med 2008;358.,积极降压组血压控制显著优于对照组,对照组,中位随访期 1.8 年,15 mmHg,6 mmHg,80,100,120,140,160,180,0,1,2,3,4,5,随访(年),血压(mmHg),积极降压组,N Engl J Med 2008;358
21、.,0,2,0.5,0.2,0.1,分析：积极降压组患者显著获益,N Engl J Med 2008;358.,对照组更优,积极降压组更优,HYVET研究结论及其局限性,积极降压可降低超高龄者卒中死亡率和总死亡率 在降低心衰和CV事件的联合终点方面有重大收益研究结束前提前观察到获益,入组患者健康状况要好于一般的同等条件下的人群对于SBP160mmHg患者，治疗益处需进一步研究可确定靶血压是150/80 mmHg更低血压的益处还需其他试验证实,局限性,结论,N Engl J Med 2008;358.,干预总体CV危险的重要性 治疗益处扩大至八十岁以上人群 强调达标与优化联合治疗方案,高血压治疗
22、策略的改变,2007年ESC/ESH高血压防治指南：强化血压达标标准，高危和极高危患者应实施更严格的血压控制,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,联合治疗预防高血压患者心血管事件研究,ACCOMPLSH：主要终点的Kaplan-Meier 曲线,累积事件发生率,HR(95%CI):0.80(0.72,0.90),到达首发CV事件的时间(天),p=0,650,526,.0,0,0,2,中期 数据 Mar 08,20%,首要终点：心源性死亡、非致死性心
23、梗、非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院，冠脉重建术，心脏复苏后猝死,一级终点及单独终点,复合CV 发病率/死亡率心血管死亡率非致死性MI非致死性卒中不稳定型心绞痛入院冠脉重建操作猝死复苏,危险比(95%),CCB/ACEI更优,ACEI/HCTZ更优,0.80(0.720.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17),08年3月中期结果,Kenneth Jamerson,George L.Bakris,Bjorn Dahlof,et al.Late Bre
24、aker presentation at ACC 2008.,ACCOMPLISH结果,ACEI/CCB联合治疗高危高血压者，其降压与降低主要联合终点方面要优于ACEI/利尿剂的联合再次肯定了ACEI和CCB在高血压优化联合治疗中的地位,挑战顽固性高血压,螺内酯治疗顽固性高血压 螺内酯与另外三种药物联合使用可明显降低约血压 22/10mm Hg。只有6%的患者因乳腺增生和有2%患者血钾过高停止治疗。在血钾和血钠水平正常且没有明显肾功能损伤的情况下，低剂量螺内酯可有效降低耐药性高血压,干预总体心血管危险的重要性治疗益处扩大至八十岁以上人群 CCB+ACEI为优化联合治疗方案,总结,THANKS,
25、联合治疗预防高血压患者心血管事件研究 ACCOMPLISH tested a new strategy for the treatment of hypertension the first outcomes trial to compare initial therapy with two different combinations:ACEI+CCB vs ACEI+Diuretic,Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A,*阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂).,14 天,第1天,1月,2月,5年,筛选,贝那普利 20 m
26、g+氨氯地平 5 mg,随机分组,贝那普利 40 mg+HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg+HCTZ 25 mg,自由加药*,3月,自由加药*,贝那普利 40 mg+氨氯地平 5 mg,贝那普利 40 mg+氨氯地平 10,贝那普利 20 mg+氢氯噻嗪（HCTZ）12.5 mg,滴定至血压 BP140/90 mmHg;130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）,强制性滴定,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂
27、,受体阻滞剂,ARB,Journal of Hypertension 2003;21:1011-1053.,European Heart Journal(2007)28,14621536.,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：合理联用选择变少，CCB联用范围最广,高血压病的治疗防线前移,高血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干预，治疗防线前移至预防心血管疾病的发生,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,评价亚临床器官损伤的指标,2007年ESC/ESH高血压防治指南,
