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1、第七章 氨基酸代谢,Amino Acid Metabolism,The biochemistry and molecular biology department of CMU,本章主要内容,蛋白质的营养作用蛋白质的消化、吸收与腐败氨基酸的一般代谢氨的代谢个别氨基酸的代谢,第一节 蛋白质的营养作用,Nutritional Function of Protein,1.1 蛋白质的主要功能,1.维持细胞、组织的生长、更新和修补;2.参与多种重要的生理活动;催化（酶）、信号转导（激素）、免疫（抗原及抗体）、运动（肌肉）、物质转运（载体）、凝血（凝血系统）等。3.氧化供能;人体每日18%能量由蛋白质提
2、供。,1.2 氮平衡（nitrogen balance）,氮平衡(nitrogen balance)摄入食物的含氮量与排泄物（尿与粪）中含氮量之间的关系。,氮平衡的意义：可以反映体内蛋白质代谢的慨况。,氮平衡（nitrogen balance）,进、出氮情况,1.3 生理需要量,成人每日最低蛋白质需要量为3050g，我国营养学会推荐成人每日蛋白质需要量为80g。,1.4 必需氨基酸,人体营养需要，而又不能自身合成，必须由食物供应的氨基酸。共8种：Val、Ile、Leu、Phe、Met、Trp、Thr、Lys。蛋白质的互补作用混合食用营养价值较低的蛋白质，则必需氨基酸可以互相补充，从而提高营养价
3、值。,第二节 蛋白质的消化、吸收与腐败,Digestion,Absorption and Putrefaction of Proteins,蛋白质消化的生理意义,由大分子转变为小分子，便于吸收。消除种属特异性和抗原性，防止过敏、毒性反应。,2.1 蛋白质的消化,消化过程,（一）胃中的消化作用,胃蛋白酶的最适pH为1.52.5，对蛋白质肽键作用特异性差，产物主要为多肽及少量氨基酸。,（二）小肠中的消化小肠是蛋白质消化的主要部位,内肽酶(endopeptidase)水解蛋白质肽链内部的一些肽键，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶。,外肽酶(exopeptidase)自肽链的末段开始每次水解一个氨基酸
4、残基，如羧基肽酶(A、B)、氨基肽酶。,肠液中酶原的激活,可保护胰组织免受蛋白酶的自身消化作用。保证酶在其特定的部位和环境发挥催化作用。酶原还可视为酶的贮存形式。,酶原激活的意义,胰蛋白酶原 糜蛋白酶原 羧基肽酶原 弹性蛋白酶原,胰蛋白酶 糜蛋白酶 羧基肽酶 弹性蛋白酶(trypsin)(exopeptidase)(carboxypeptidase)(elastase),蛋白质经胃液和胰液中各种酶的水解，所得到的产物中仅有1/3为氨基酸，其余2/3为寡肽。,氨基酸+,蛋白水解酶作用示意图,2.小肠粘膜细胞对蛋白质的消化作用,主要是寡肽酶(oligopeptidase)的作用，例如氨基肽酶(am
5、inopeptidase)及二肽酶(dipeptidase)等。,吸收部位：主要在小肠吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽吸收机制：耗能的主动吸收过程,2.2 氨基酸的吸收,2.3 蛋白质的腐败作用,肠道细菌对未被消化和吸收的蛋白质及其消化产物所起的作用,腐败作用的产物大多有害，如胺、氨、苯酚、吲哚等；也可产生少量的脂肪酸及维生素等可被机体利用的物质。,蛋白质的腐败作用(putrefaction),（一）胺类(amines)的生成,假神经递质(false neurotransmitter),某些物质结构与神经递质结构相似，可取代正常神经递质从而影响脑功能，称假神经递质。,-羟酪胺和苯乙醇胺结构类似儿茶
6、酚胺，它们可取代儿茶酚胺与脑细胞结合，但不能传递神经冲动，使大脑发生异常抑制。,（二）氨的生成,降低肠道pH，NH3转变为NH4+以胺盐形式排出，可减少氨的吸收，这是酸性灌肠的依据。,（三）其它有害物质的生成,第三节 氨基酸的一般代谢,General Metabolism of Amino Acids,成人体内的蛋白质每天约有1%2%被降解，主要是肌肉蛋白质。蛋白质降解产生的氨基酸，大约70%80%被重新利用合成新的蛋白质。,3.1 蛋白质降解,蛋白质的半寿期(half-life),蛋白质降低其原浓度一半所需要的时间，用t1/2表示。,（一）蛋白质降解速率,不同的蛋白质降解速率不同，降解速率随
7、生理需要而变化。,不依赖ATP和泛素利用溶酶体中的组织蛋白酶(cathepsin)降解外源性蛋白、膜蛋白和长寿命的细胞内蛋白,蛋白酶体内降解过程,溶酶体内降解过程,依赖ATP和泛素降解异常蛋白和短寿命蛋白,（二）蛋白质降解途径,真核细胞内蛋白质的降解有两条重要途径：,泛素（Ubiquitin）,76个氨基酸的小分子蛋白(8.5kD)普遍存在于真核生物而得名一级结构高度保守,泛素共价地结合于底物蛋白质，蛋白酶体（proteasome）特异性地识别被泛素标记的蛋白质并将其迅速降解，泛素的这种标记作用是非底物特异性的，称为泛素化（ubiquitination）。,E1：泛素激活酶,E2：泛素结合酶,
8、E3：泛素蛋白连接酶,UB：泛素,Pr：被降解蛋白质,泛素化包括三种酶参与的3步反应，并需消耗ATP,蛋白酶体存在于细胞核和胞浆内，主要降解异常蛋白质和短寿蛋白质。,蛋白酶体,泛素介导的蛋白质降解过程,如基因表达、细胞增殖、炎症反应、诱发肿瘤（促进抑癌蛋白P53降解）,体内蛋白质降解参与多种生理、病理调节作用,2004年诺贝尔化学奖从左至右为以色列科学家西查诺瓦、赫尔什科和美国科学家罗斯,3.2 氨基酸代谢库,食物蛋白质经消化吸收产生的氨基酸（外源性氨基酸）与体内组织蛋白质降解生成的氨基酸以及其它物质经代谢转变而来的氨基酸（内源性氨基酸）混在一起，分布于体内各处，参与代谢，称为氨基酸代谢库。,
9、氨基酸代谢库,氨基酸代谢概况,3.3 氨基酸的脱氨基作用,定义指氨基酸脱去氨基生成相应-酮酸的过程。,脱氨基方式,转氨基氧化脱氨基联合脱氨基非氧化脱氨基,（一）转氨基作用（transamination）,1.定义在转氨酶(transaminase)的作用下，某一种氨基酸去掉-氨基生成相应的-酮酸，而另一种-酮酸得到此氨基生成相应的氨基酸的过程。,2.反 应 式,反应是可逆的大多数氨基酸可参与转氨基作用，但赖氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸除外。,3.体内重要的转氨酶：,丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase,ALT或glutamic pyruvic transaminase
10、,GPT）：肝中活性最高天冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino-transferase,AST或 glutamic oxaloacetic transaminase,GOT）：心肌中活性最高,正常人各组织GOT及GPT活性(单位/克湿组织),血清转氨酶活性，临床上可作为疾病诊断和预后的指标之一。,4.转氨基作用的机制,转氨酶的辅酶是磷酸吡哆醛，是维生素B6的磷酸酯，在反应中起传递氨基的作用。,转氨基作用不仅是体内多数氨基酸脱氨基的重要方式，也是机体合成非必需氨基酸的重要途径。,通过此种方式并未产生游离的氨。,5.转氨基作用的生理意义,反应可逆。体内除Lys、Pro和羟脯氨酸外，大多
11、数氨基酸都可进行转氨基作用。转氨酶均以磷酸吡哆醛为辅酶。磷酸吡哆醛是VitB6的衍生物。反应中起传递氨基的作用。通过此种方式并未产生游离的氨。,要 点,（二）L-谷氨酸氧化脱氨基作用,反应可逆。L-谷氨酸脱氢酶为不需氧脱氢酶，辅酶为NAD+或NADP+。此酶分布广泛，但以肝、肾、脑中活性较强。此酶为别构酶。此反应与能量代谢密切相关GTP、ATP为其别构抑制剂GDP、ADP为其别构激活剂,要 点,（三）联合脱氨基作用,在转氨酶和谷氨酸脱氢酶的联合作用下，使各种氨基酸脱下氨基的过程。它是体内各种氨基酸脱氨基的主要形式。其逆反应也是体内生成非必需氨基酸的途径。,主要在肝、肾组织进行。,（四）嘌呤核苷
12、酸循环,肌肉中的脱氨基反应是一种特殊的联合脱氨基作用,苹果酸,腺苷酸代琥珀酸,次黄嘌呤 核苷酸(IMP),腺苷酸代琥珀酸合成酶,（五）氨基酸通过氨基酸氧化酶脱去氨基,3.4-酮酸的代谢,（一）经氨基化生成非必需氨基酸,（二）转变成糖及脂类,脱掉氨基后的-酮酸可转变成：,（三）氧化供能,-酮酸在体内可通过TAC 和氧化磷酸化彻底氧化为H2O和CO2，同时生成ATP。,第四节 氨的代谢,Metabolism of Ammonia,氨是机体正常代谢产物，具有毒性。体内的氨主要在肝合成尿素(urea)而解毒。正常人血氨浓度一般不超过 60mol/L。,氨的来源和去路,（一）氨基酸脱氨基作用产生的氨是血
13、氨主要来源,胺类的分解也可以产生氨,4.1 体内氨的来源,（二）肠道吸收的氨:4g/日,肠道对氨的吸收与肠道pH有关：,（三）肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺,4.2 氨的转运,氨是有毒物质，血中的NH3主要是以无毒的Ala及Gln两种形式运输的。,（一）丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucose cycle),是肌肉与肝之间氨的转运形式。,丙氨酸,葡萄糖,肌肉蛋白质,氨基酸,NH3,谷氨酸,-酮戊 二酸,丙酮酸,糖酵解途径,肌肉,丙氨酸,血液,丙氨酸,葡萄糖,-酮戊二酸,谷氨酸,丙酮酸,NH3,尿素,尿素循环,糖异生,肝,丙氨酸-葡萄糖循环,葡萄糖,（二）谷氨酰胺的运氨作用,主
14、要是从脑、肌肉等组织向肝或肾运氨。谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式。,谷氨酰胺可以提供酰胺基使天冬氨酸转变成天冬酰胺,4.3 体内氨的去路,在肝内合成尿素，这是最主要的去路,合成非必需氨基酸及其它含氮化合物,合成谷氨酰胺,肾小管泌氨,分泌的NH3在酸性条件下生成NH4+，随尿排出。,4.4 尿素的生成,是体内解除氨毒的主要方式。也是体内氨的最主要去路。,（一）生成部位 主要在肝细胞的线粒体及胞液中。,（二）生成过程,尿素生成的过程由Hans Krebs 和Kurt Henseleit 提出，称为鸟氨酸循环(orinithine cycle)，又称尿素循环(urea cycle)或
15、Krebs-Henseleit循环。,实验根据如下,大鼠肝切片与NH4+保温数小时，NH4+，尿素；加入鸟氨酸、瓜氨酸和精氨酸后，尿素；上述三种氨基酸结构上彼此相关；早已证实肝中有精氨酸酶。,1.线粒体内的反应步骤,(1)氨基甲酰磷酸的合成,反应在线粒体中进行,反应由氨基甲酰磷酸合成酶(carbamoyl phosphate synthetase,CPS-)催化。N-乙酰谷氨酸(AGA)为其激活剂，反应不可逆，消耗2分子ATP。,N-乙酰谷氨酸(AGA),(2)瓜氨酸的合成,鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT),H3PO4,+,氨基甲酰磷酸,由鸟氨酸氨基甲酰转移酶(ornithine carbamo
16、yl transferase,OCT)催化，OCT常与CPS-构成复合体。,反应在线粒体中进行，瓜氨酸生成后进入胞液。,两步反应均不可逆；氨甲酰磷酸合成酶-I（carbamoyl phos-phate synthetase I，CPS-I）为变构酶，N-乙酰谷氨酸（N-AGA）为此酶的变构激活剂；此阶段消耗2个ATP；,2.胞液内反应步骤,总反应式：,NH3+CO2+3ATP+Asp+2H2O 尿素+2ADP+2Pi+AMP+PPi+延胡索酸,鸟氨酸循环,线粒体,胞 液,鸟氨酸循环要点,尿素分子中的氮，一个来自氨甲酰磷酸（或游离的NH3），另一个来自Asp；每合成1分子尿素需消耗3个ATP，4
17、个P；反应过程先在线粒体中进行，再在胞液中进行。循环中消耗的Asp可通过延胡索酸转变为草酰乙酸，再通过转氨基作用，从其他-氨基酸获得氨基而再生；CPS-1是鸟氨酸循环启动的限速酶；ASS是尿素合成启动以后的限速酶。,（三）高血氨症和氨中毒,血氨浓度升高称高氨血症(hyperammonemia)，常见于肝功能严重损伤时，尿素合成酶的遗传缺陷也可导致高氨血症。,高氨血症时可引起脑功能障碍，称氨中毒(ammonia poisoning)。,TAC,脑供能不足,脑内-酮戊二酸,氨中毒的可能机制,第五节 个别氨基酸代谢,Metabolism of Individual Amino Acids,5.1 氨
18、基酸的脱羧基作用,氨基酸脱羧酶的辅酶是磷酸吡哆醛。,胺是体内的生理活性物质，主要在肝中灭活,（一）-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA),GABA是仅见于中枢神经系统的抑制性神经递质，对中枢神经有抑制作用。,临床上对于惊厥和妊娠呕吐的病人常使用维生素B6治疗，机理就在于提高脑组织内谷氨酸脱羧酶的活性，使GABA含量增高，增强中枢神经系统的抑制作用。,（二）组胺(histamine),组胺是强烈的血管舒张剂，可增加毛细血管的通透性，还可刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌。,（三）5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT),5-HT在脑内作为神经递质，起抑制作用；在
19、外周组织有收缩血管的作用。,（四）多胺(polyamines),鸟氨酸,腐胺,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),脱羧基SAM,鸟氨酸脱羧酶,CO2,SAM脱羧酶,CO2,精脒(spermidine),丙胺转移酶,5-甲基-硫-腺苷,精胺(spermine),多胺是调节细胞生长的重要物质。在生长旺盛的组织（如胚胎、再生肝、肿瘤组织）含量较高，其限速酶鸟氨酸脱羧酶活性较强。,5.2 一碳单位的代谢,某些氨基酸在分解代谢过程中产生的含有一个碳原子的基团，称为一碳单位（one carbon unit）。一碳单位不能游离存在，常与FH4结合而转运和参加代谢。体内的一碳单位有：甲基(-CH3)、甲烯基(-CH2
20、-)、甲炔基(=CH-)、甲酰基(-CHO)和亚氨甲基(-CH=NH)。,（一）一碳单位与四氢叶酸,四氢叶酸（FH4）是一碳单位的载体，可看作是一碳单位代谢的辅酶。其功能部位是N5和N10。,FH4携带一碳单位的形式,（一碳单位通常是结合在FH4分子的N5、N10位上）,N5CH3FH4,N5、N10CH2FH4,N5、N10=CHFH4,N10CHOFH4,N5CH=NHFH4,（二）一碳单位与氨基酸代谢,一碳单位主要来源于Ser、Gly、His、Trp的分解代谢。,（三）一碳单位的相互转变,（四）一碳单位的生理功用,主要是合成嘌呤和嘧啶的原料。为体内的甲基化反应间接提供甲基。叶酸缺乏磺胺药
21、及抗代谢药,5.3 含硫氨基酸代谢,胱氨酸,甲硫氨酸,半胱氨酸,（一）甲硫氨酸的代谢,1.甲硫氨酸与转甲基作用,腺苷转移酶,PPi+Pi,+,甲硫氨酸,ATP,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),甲基转移酶,RH,RHCH3,腺苷,SAM,S腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,SAM为体内甲基的直接供体,2.甲硫氨酸循环(methionine cycle),甲硫氨酸,S-腺苷同型 半胱氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,同型半胱氨酸,FH4,N5CH3FH4,N5CH3FH4 转甲基酶,(VitB12),H2O,腺苷,RH,ATP,PPi+Pi,SAM为活性蛋氨酸，SAM中的甲基为活性甲基。SAM是体内最重要的甲基供
22、体。N5-CH3-FH4是甲基的间接供体。转甲基酶的辅酶为Vit B12，缺乏时可产生巨幼红细胞性贫血。,所以，甲硫氨酸是生糖氨基酸,3.肌酸的合成,合成原料：Arg、Gly、SAM合成部位：主要在肝,+,肌酸(creatine)和磷酸肌酸(creatine phosphate)是能量储存、利用的重要化合物。肝是合成肌酸的主要器官。肌酸以甘氨酸为骨架，由精氨酸提供脒基，SAM提供甲基而合成。肌酸在肌酸激酶的作用下，转变为磷酸肌酸。肌酸和磷酸肌酸代谢的终产物为肌酸酐(creatinine)。,半胱氨酸,与胱氨酸互变,牛磺酸,合成谷胱甘肽,生成活性硫酸根,（二）Cys的代谢,1.半胱氨酸与胱氨酸的
23、互变,2,2.牛磺酸(taurine),牛磺酸是结合胆汁酸的组成成分。,3.Cys是硫酸根的主要来源,PAPS的生理功能：,PAPS为活性硫酸，是体内硫酸基的供体,参与生物转化作用：类固醇激素可形成硫酸酯而被灭活，一些外源性酚类化合物也可以形成硫酸酯而排出体外。参与硫酸角质素和硫酸软骨素的合成。,5.4 芳香族氨基酸的代谢,主要在肝脏分解代谢。,（一）苯丙氨酸的代谢,反应不可逆。苯丙氨酸羟化酶为加单氧酶。辅酶为四氢生物蝶呤。Phe极少转氨基生成苯丙酮酸：苯丙氨酸羟化酶先天缺乏，可致苯丙酮酸尿症。,苯酮酸尿症(phenyl keronuria,PKU),体内苯丙氨酸羟化酶缺陷，苯丙氨酸不能正常转
24、变为酪氨酸，苯丙氨酸经转氨基作用生成苯丙酮酸、苯乙酸等，并从尿中排出的一种遗传代谢病。,（二）酪氨酸的代谢,多巴醌,吲哚醌,黑色素,聚合,1.黑色素(melanin)的生成,S-腺苷同型半胱氨酸,2.儿茶酚胺(catecholamine)的生成,多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素合称为儿茶酚胺（即含邻苯二酚的胺类）。酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺合成的限速酶。帕金森病(Parkinson disease)患者多巴胺生成减少。在黑色素细胞中，酪氨酸可经酪氨酸酶等催化合成黑色素。人体缺乏酪氨酸酶，黑色素合成障碍，皮肤、毛发等发白，称为白化病(albinism)。Phe、Tyr为生糖兼生酮氨基酸。,3.酪氨酸的
25、分解代谢,体内代谢尿黑酸的酶先天缺陷时，尿黑酸分解受阻，可出现尿黑酸症。,（三）Trp的代谢,生成5-羟色胺。转变成N10-CHO-FH4。分解可产生丙酮酸和乙酰乙酰CoA，为生糖兼生酮氨基酸。分解可产生尼克酸（Vit pp）。,5.5 支链氨基酸的代谢,包括Val、Leu、Ile。均为必需氨基酸。其分解代谢主要在骨骼肌中进行。,支链氨基酸的分解代谢,本章重点,概念：腐败作用、必需氨基酸、氨基酸的代谢库、一碳单位、联合脱氨基作用氨基酸的脱氨基作用鸟氨酸循环的过程，关键酶甲硫氨酸循环的过程，生理意义一碳单位的来源及辅酶氨的来源、去路及转运,三大营养素代谢小结,1.乙酰CoA的来源去路,2草酰乙酸
26、来源去路,1mol Glu彻底氧化分解可生成多少mol ATP？,草酰乙酸,PEP,丙酮酸,乙酰CoA,三羧酸循环,GTP,ATP,2.5 ATP,10 ATP,22.5 ATP,Glu,-酮戊二酸,琥珀酰CoA,琥珀酸,延胡索酸,苹果酸,2.5 ATP,2.5 ATP,GTP,1.5 ATP,2.5 ATP,Asp在体内转变成葡萄糖的主要代谢途径,Asp-酮戊二酸,AST,草酰乙酸谷氨酸,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,糖异生,1,6-二磷酸果糖,6-磷酸果糖,果糖双磷酸酶-1,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,琥珀酸,延胡索酸,-酮戊二
27、酸,（一）糖代谢与脂代谢的相互联系,1.摄入的糖量超过能量消耗时,糖、脂和蛋白质之间的相互联系,2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,（二）糖与氨基酸代谢的相互联系,例如,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,1.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖。,2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些 非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,1.蛋白质可以转变为脂肪,2.氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系,但不能说，脂类可转变为氨基酸。,3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸,(四)核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系,1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料,2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,酮体,CO2,CO2,氨基酸、糖及脂肪代谢的联系,T A C,
