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1、抗癫痫药物的副作用,抗癫癎药物的副作用是与抗癎效应共存而有害的药理反应，有时它们仅在剂量过大，血药浓度超过所谓治疗范围时出现，有时不论用什么剂量都出现，轻者不需处理，数日后可自行消退，重者则可引起病人死亡。要预测抗癫癎药物副作用的风险是困难的，然而，对其临床表现和可能病因有一个好的了解，早期发现、治疗，有可能改善其严重后果。,抗癫癎药物的副作用是客观存在的，我们曾对542例服用抗癫癎药的病人进行过10年随访，发现有95例病人在用药期间出现了不同程度的副作用，其中苯妥英副作用的发生率为46.57%,卡马西平为9.62%，丙戊酸为7.1%，苯巴比妥为9.62%,而难治性癫癎病人发生副作用的机率更是
2、明显高于非难治性癫癎病人.,皮肤副作用的临床表现,皮疹、斑点及斑丘疹：这是最常见的皮肤反应。红斑样皮疹通常是对称的，主要损伤到躯干和远端，面部少有受累。皮疹扁平或突起，后者称为斑丘疹，周边苍白，中呈粉红色。皮疹多在用药后的10天内出现，缓解后皮疹从鲜红色演变成褐色，随后有鱼鳞或脱屑。,荨麻疹和血管神经性水肿：荨麻疹可发生在全身的任何部位，可伴或不伴血管神经性水肿，有多种形态，大小不一，易融合，主要呈多环或多形性，每个病灶可持续数小时或24小时，但新的损伤又会出现，病程持续2-5天。荨麻疹的病因很多，从临床角度看，没有任何一种症状能将药物引起的荨麻疹与其它原因所致的荨麻疹区别开。,固定性药疹：药
3、疹呈园形或卵园形，鲜红或黑红色，可伴有瘙痒或疼痛，后期呈扁平或青灰色，随着药物的应用可有水肿。固定性药疹可反复出现在某一固定部位，口腔、肛周和外生殖器是这种损伤最常出现的地方。,多形性红斑：多形性红斑典型的损伤是红色斑疹，中央突出，可有水肿或色泽改变，对称性分布在手背或前臂的伸侧，其它部分包括膝、足和阴茎，躯干、颈部和面部偶可损伤。损伤一般持续10-14天，所以新、旧损伤可能同存，呈现多形性特征，伴随症状有发热、不适、无力、肌痛和关节痛。部份病人可因皮诊融合而变得不典型。,中毒性表皮坏死：主要表现为在用药2周内出现麻疹样红斑，这些皮损迅速融合，使整个皮肤全部形成红色，并有烧灼样疼痛，24小时内
4、就可出现水肿和表皮剥脱，并有Nikolskys征阳性，这种现象与局部深度烧伤类似，粘膜和眼的损伤比较突出，伴有口唇出血和角膜溃疡，2-4周后开始缓解，遗留下局部的色素沉着或色素脱落。头发复盖处可能不出现皮损。,红皮病或表皮脱落：首发症状多为斑点或斑丘疹，以后有全身皮肤发红、脱屑、骚痒，并可伴有发热、不适、肝脾大，黄痘，淋巴结病和头发及指甲的脱落。,抗癫癎药高敏综合征：典型表现为发热、皮疹、淋巴结病。多在用药2-3周后以发热起病，但也可在3月后才发生。随后出现皮疹，皮肤损伤最常见的是伴或不伴骚痒的皮损，少数情况下也可出现严重的皮疹。,另一个最重要的特征是局部或全身的淋巴结病。Gams将抗癫癎药引
5、起的淋巴结病分为4种：良性淋巴样过度增生；假性淋巴瘤病；假性假性淋巴瘤病；淋巴瘤病。1-2类是可逆的，3类初期是可逆的，但以后可发展成真正的淋巴瘤，真正的淋巴瘤病很少见。,肝脏是抗癫癎药高敏综合征最常损伤的器官，Shear等人报道的53例病人中27例有肝功能异常。血液异常也很常见。Shear报道的53例病人中16例有嗜酸性细胞增多症。其它伴随症状包括血小板减少，抗球蛋白试验阴性的溶血性贫血，有 1例卡马西平高敏综合征的病人有类白血病反应。间质性肺炎是其典型症状之一。,不同类型AEDs的皮肤副作用,苯妥英钠：苯妥英钠是一种广泛使用的芳香族抗癫癎药，有关其皮肤反应的文献已有大量报道，其发生率约为5
6、-19%，大剂量和儿童的发生率更高。最常见的皮肤反应是麻疹样皮疹，另一种为中毒性表皮坏死溶解症，最为严重的副作用是高敏综合征。,苯巴比妥,苯巴比妥的皮损发病率为4%。包括斑丘疹、麻疹样或猩红热样皮疹，过敏反应以皮疹、嗜酸性粒细胞增多和发热为特征。Shear和Spielberg收集了22例对苯巴比妥高敏的病例，其中 21例经体内试验证实，7例病人为首次使用苯巴比妥，均有皮疹出现，其中5例病人有皮疹，1例病人有多形性红斑，另一例病人有中毒性表皮坏死。,卡马西平,卡马西平的皮疹发生率约为3-5%，但因卡马西平副作用必需停药的病人中，63%是由于皮疹。最常见的是斑丘疹、麻疹样皮疹、疱疹、囊状或红斑样皮
7、疹(74%)，其过敏可致红皮病，也可有多形性红斑。严重的皮肤反应包括表皮剥脱，高敏综合征等，中毒性表皮坏死则少见的多。,丙戊酸,丙戊酸的皮肤反应少见，除一 般皮疹外，其它的报道都很少。Bleck 和Smith报道了 2例系统性红斑性狼疮的病人，Kamper等人报道2例皮肤脉管炎的病人，,扑痫酮：扑痫酮少有皮疹。Levantinet和urticarial 注意到曾有麻疹样皮疹，风疹，以及药物引起的Stevens-Johnson综合症的报道。Dabbous报道过一例10岁女孩在用扑痫酮治疗时手、足、脸部有类系统性红斑性狼疮的斑丘疹。乙琥胺：乙琥胺可致多种不同的皮疹，包括多形性红斑、系统性红斑性狼疮
8、和Stevens-Johnson综合征。,抗癫癎药物引起的运动障碍,抗癫癎药可通过多种不同机制引起癫癎病人运动障碍，这些运动障碍包括：震颤、张力障碍、巴金森综合征、阵挛和静坐不能，停药后常可自行消失。,苯妥英钠,苯妥英钠引起的运动障碍主要有舞蹈手足徐动症、口面部舞蹈动作、投掷症、震颤、静坐不能和肌阵挛。目前已报道过79例病人，大多数不自主运动出现在苯妥英钠血浓度过高的病人中，但有23%病人血药浓度在正常范围，其中68%是与其它抗癫癎药物合用者。,丙戊酸,震颤是不同剂量和血药浓度的丙戊酸主要副作用。多在开始用药的3-14月内出现。每日剂量大于750mg的长期用药病人中有25%以上有震颤，丙戊酸与
9、拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生。震颤类型与原发性震颤相似，可以是持续性静止性震颤，也可含有姿势性震颤的成份。,丙戊酸可引起重症癫癎和脑损伤病人出现舞蹈症。主要在应用丙戊酸多年后出现，与剂量有关。服用丙戊酸12个月以上癫癎病人的研究中发现有巴金森综合征表现，几乎所有病人停药后症状都消失。这种巴金森综合征伴有认知功能和听力损伤，但没有丙戊酸引起巴金森综合征痴呆的报道。,卡马西平,张力障碍和舞蹈症是卡马西平最常引起的运动障碍。Jacome(1979)报道了4例剂量超过1000mg.d的病人出现了张力障碍，但也有人注意到张力障碍出现在中度血药浓度的病人中。除张力障碍外，Weaver(1988)还报道过5
10、例服用大剂量卡马西平引起舞蹈症的病例。,苯巴比妥和苯二氮卓类,用苯巴比妥治疗的病人可出现舞蹈症和张力障碍，地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮偶可引起张力障碍，静注咪达唑伦有引起急性张力障碍的报道。,抗癫癎药引起的癫癎发作,抗癫癎药引起癫癎的反常反应已被证实，并受到广泛关注。近年来发现，抗痫药引起的癫癎远比以前估计的要多，laidlaw（1980）等人在对70年代收入该癫癎中心的抗癫癎药中毒病人进行的复习中发现有25%病人有发作加剧。,抗癫癎药物引起癫癎发作的加剧可能是原有发作类型的加重，也可以出现新的发作类型。抗癫癎药作为癫癎加重原因一旦发生，将明显影响病人的预后。,巴比妥,Lennox-Gastau
11、t综合征儿童皮下或肌注戊巴比妥后可出现强直性发作的加剧，这些儿童在注射苯二氮卓类后也有引起强直性癫癎持续状态者，用氟烷或非巴比妥类麻醉剂后在Lennox-Gastaut综合征中可见到有引起癫癎发作和脑电图上多棘波的报道。这种现象的发生更可能与抑制功能减弱有关而非对药物的特殊反应。苯巴比妥能引起失神发作的加重，,苯二氮卓类,静注苯二氮卓类可以治疗癫癎持续状态已被临床所证实，但苯二氨卓类静注后引起癫癎持续状态还没有受到广泛关注。Lennox-Gastaut综合征病人静注苯二氮卓类（地西泮、硝西泮）后可在几秒钟或几分钟内使频繁的强直性发作转变成强直性癫癎状态，并伴有脑电图上弥漫性，节律性棘波。,口服
12、苯二氮卓类药物也有引起强直性发作加剧。在对1222例用氯硝西泮治疗的癫癎病人进行随访，发现其中有71例（5.8%）出现癫癎发作加重，特别是强直和失神发作。在婴儿痉挛症中使用氯硝西泮也可引起类强直性发作或“小发作”。在一个研究中发现用氯硝西泮加入原用丙戊酸治疗全身性癫癎时，诱导了失神状态。,卡马西平,卡马西平可以引起全身性癫癎病人典型或非典型失神发作、强直性发作、肌阵挛发作的加剧，尤其是儿童病人。在换成丙戊酸时诱导长时间的肌阵挛-起立不能性癫癎持续状态；诱导或加剧获得性失语综合征或良性部分性癫癎病儿睡眠中持续性棘波活动。,苯妥英,与卡马西平一样，可加剧失神发作，尤其是将非典型失神误诊为复杂部分性
13、发作者更明显。还可加剧青少年肌阵挛性癫癎、儿童复杂部分性发作，诱导良性中央回癫癎病儿睡眠中持续性棘-慢波，有1例获得性失语综合征的5岁病人睡眠中棘-慢波放电和局灶性癫癎发作在用苯妥英钠后加剧。,AEDs引起病人的内分泌改变,抗癫癎药主要影响癫癎病人的性激素、甲状腺激素和肾上腺皮质激素。,抗癫癎药物对甲状腺功能影响,苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥有肝酶诱导作用，能增加肝内甲状腺素-葡萄糖醛酸转移酶活性，导致T3、T4排泄增加，而降低血中T4、游离T4的浓度，其中苯妥英钠的作用强度高于卡马西平和苯巴比妥，因而在使用这些有肝酶诱导作用的抗癫癎药时要警惕引起癫癎病人甲状腺功能减低的副作用，注意定期检查甲
14、状腺功能。,丙戊酸没有肝酶诱导作用，单药治疗时对甲状腺功能的影响较小，长期应用中有促甲状腺素增多的报道，其原因可能与丙戊酸抑制生长激素释放，而后者对促甲状腺素有抑制作用有关。,性激素,抗癫癎药物可通过干扰下丘脑-垂体-性腺轴影响性激素水平、诱导肝P450氧化酶系统，增加性激素代谢或增加性激素结合球蛋白，减少性激素游离水平，使男性病人出现阳痿、早泄、性欲减退，女性表现为下丘脑性闭经、不育、多囊卵巢等。,长期服用丙戊酸引起多囊卵巢综合征的原因与其抑制肝P450，减少性激素的代谢，增加女性病人血中性激素的量有关，此种情况下女癫癎病人可出现月经失调、多毛、肥胖、不育、脂质分布异常等表现。,肾上腺皮质激
15、素,抗癫癎药可降低硫酸脱氢表雄酮的量，苯妥英钠、苯巴比妥可将强的松和甲基强的松的清除率增加70%和130%，将地塞米松的清除率增加140%，因而在使用这些药物时需适当增加剂量，否则难达治疗目的。,抗癫癎药引起癫癎病人体重的改变 药物 病人 体重改变 丙戊酸 成人 7-73%病人体重增加 儿童 10-44%体重增加加巴喷丁 成人 3-46%体重增加氨已烯酸 成人 7%病人体重增加 儿童 5.7%体重增加卡马西平 成人 29-43%体重增加非氨酯 成人 3.4-4%病人体重降低 儿童 6.5%病人体重降低,体重增加影响患者的身心健康和自信心，并可能导致病人拒绝用药而引起治疗失败，尤其是青少年。潜在
16、的医学危害包括肥胖、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病、脂肪代谢障碍、心血管疾病、关节退行性疾病、胃肠道和呼吸功能不全等，需要适当处理。控制饮食、适量运动、心理治疗可能对控制病人的体重增加有一定帮助。,抗癫癎药物引起血液系统损伤,PHT：淋巴结肿大、淋巴样增生、假性淋巴瘤、粒细胞减少、血小板减少、红细胞发育不良。CBZ：轻度WBC减少PB：干扰巨细胞功能VPA；中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓异常。,肝功能损伤,PHT：可引起肝肾坏死性脉管炎CBZ：伴有肉芽肿和中央小叶坏死的特异性过敏性肝炎，停药后症状可消失。VPA：致死性肝坏死PB：少见,胰腺炎和心脏影响,CBZ：少数病人有胰腺炎，部分病人有完全性房屋传导阻滞。VPA：急性胰腺炎,神经系统副作用及营养障碍,慢性脑病：PHT、VPA、PB。致畸作用：PHT、VPA、PB、CBZ维 生素缺失：PHT、PB叶酸缺乏：PHT、VPA、CBZ、PB过量反应：PHT、VPA、CBZ、PB、,
