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1、从大型荟萃研究结果看早相胰岛素在2型糖尿病发病及餐后血糖升高中的重要作用,内容提要,早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳瑞格列奈单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效,National Diabetes Fact Sheet,2011 CDC,比较美国的东亚裔和白人的糖尿病危险度,东亚裔患糖尿病的危险度明显高于白人,华裔细胞功能显著低于白人,美国女性健康研究：横断面研究，共纳入3302人，包括白人1550人，华裔250人校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因
2、素后显示：,Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,最新研究揭示胰岛功能/胰岛素敏感性的族裔特征及其在糖尿病发生中的作用,2013年最新发表的大型荟萃研究包括的人种：白人、黑人、东亚人群包括74项研究（19项黑人研究，31项白人研究，24项东亚族群研究）共纳入受试者3813人其中东亚人群和白人的试验级别都很高。,Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.,Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.,SI,
3、胰岛素敏感性;NGT,糖耐量正常IGT,糖耐量减低;T2DM,2型糖尿病,文献筛选流程图,Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.,入选研究的质量评估,最新研究再次证实：早相缺失是T2DM发生的决定因素,Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.,IGR(糖调节受损),中国研究评估了早相胰岛素与胰岛素敏感性在糖尿病发生中的作用,纳入受试者220人：NGT 29人 肥胖NGT 63人 肥胖IGT 69人 肥胖T2DM 59人胰岛素敏感性使用微小模型评估早(I)相：0-10分钟胰岛素分泌增
4、加值,Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99,中国研究：早相缺失是T2DM发生的决定因素,Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99,早相分泌在2型糖尿病发病过程中的关键性再次在中国研究得到证实,Lin JD,Pei D.Diabetes Res Clin Pract.2013 Jun;100(3):391-7.,96例40-70岁患者，2按空腹血糖分组：正常血糖，FPG5.6mmol/l 糖尿病前期，2型糖尿病，FPG7.0mmol/l以改良小剂量分级葡萄糖输注试验和频繁取样静脉葡萄糖耐量试验测患者的胰岛素分泌和胰岛
5、素敏感性,肝窦内早(I)相直接抑制肝糖输出,Catherine AD.,et al.,Am J Physiol Endocrinol Metab.2005.289:E46-52,13,重塑早(I)相可增加外周组织葡萄糖摄取,Bergman RN,et al.Diabetes,1998,47,1941-1947,时间(min),时间(min),时间(min),600,400,200,0,0,20,40,60,80,100,120,600,400,200,0,20,40,60,80,100,120,9,6,3,0,0,0,20,40,60,80,100,120,门静脉胰岛素(U/ml),血浆胰岛素
6、(U/ml),葡萄糖摄取率(mg/min/kg),800,800,12,Cherrington AD.ADA Banting lecture,Diabetes 1999;48:11981214.,胰高糖素 vs 肝糖输出,肝血窦胰高糖素(ng/L),肝糖净输出Umolkgmin-1,胰高糖素水平升高可导致肝糖输出增加,在一定范围内，胰高糖素的轻微增加可导致肝糖输出明显增加,胰岛素分泌可抑制负荷后胰高糖素分泌,Unger R H,Orci L PNAS 2010;107:16009-16012。,Shah P.et al.,Am J Physiol.1999.277:283-290.,早相缺失导
7、致胰高糖素升糖作用显著加强,血糖浓度,正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖,早相缺失是导致餐后高血糖的主要途径,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1999;277:283-290.,小结,国内外研究证实：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失通过多个环节导致餐后血糖升高肝糖输出相对增加外周葡萄糖摄取减少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制,内容提要,早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高
8、的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳瑞格列奈单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效及安全性,Polonsky KS et al.,N Engl J Med 1988;318(19):1225-30,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,胰岛素分泌速率,2型糖尿病患者存在早相缺失,pmol/min,16例T2DM患者和14例年龄、性别和肥胖情况匹配的健康对照；T2DM患者平均病程6.31.4年，HbA1
9、c 10.30.8%；高糖钳夹测胰岛素分泌,健康对照,2型糖尿病患者,过依、宁光等.,中华内分泌代谢杂志2005;21(3):206-210,瑞格列奈重塑早相胰岛素分泌,1.Johansen OE,et al.Am J Cardiovasc Drug.2007;7(5):319-335.2.Sheehan MT,et al.Clinical Medicine 1(3):189-200.,瑞格列奈全面控糖，餐后尤佳,HbA1c,PPG,FPG,1.5-2.0%2,1,1,瑞格列奈降糖疗效强,Sheehan MT,et al.Clinical Medicine 1(3):189-200.,中国人群
10、研究的荟萃研究显示：与磺脲类相比，瑞格列奈疗效及安全性更佳,患者数,Rep,SU,2310 2147,Rep占优 SU占优,-1-0.5 0 0.5 1,HbA1c,加权均数差值(95%可信区间),-0.23-0.41,-0.06 P=0.008,患者数,Rep,SU,936 894,Rep占优 SU占优,0 0.5 1 1.5 2,低血糖,优势比(95%可信区间),0.270.19,0.38 P0.05,患者数,Rep,SU,504 456,Rep占优 SU占优,-1-0.5 0 0.5 1,BMI,加权均数差值(95%可信区间),-0.71-1.2,-0.23 P005,Rep 瑞格列奈S
11、U 磺脲类BMI 体重指数,纪立农等.中国糖尿病杂志.2013年第21卷第10期 907-912,瑞格列奈降HbA1C优于磺脲类,瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类,瑞格列奈体重降低优于磺脲类,本荟萃分析中涉及到的磺脲类，包括了格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮这几种临床常用药物。,Nattrass and Lauritzen.International Journal of Obesity.2000.24,Suppl 3,S21-31,对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,*瑞格列奈 vs.磺脲类:p0.03,瑞格列奈,格列
12、本脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类汇总,*,重度低血糖发生率（%）,瑞格列奈重度低血糖发生率比磺脲类减少60,瑞格列奈临床研究-单药治疗,中国T2DM患者中瑞格列奈的研究,瑞格列奈+二甲双胍(218例),瑞格列奈(215例),时间(周),2,4,8,6,10,12,14,16,0,T2DM 年龄:18-75岁 未接受过OAD治疗 HbA1c 8.5%BMI 35kg/m2,为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究,主要入选标准,退出标准,不能耐受最小治疗剂量(瑞格列奈+二甲双胍1mg/500mg TID 或瑞格列奈 1mg TID)无法控制的高血糖/低血糖,药物剂量调整期,药物剂量维持期,随机
13、 入组,筛 查,-2,Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.,53,联合及单药组均有理想的降糖疗效,0,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,瑞格列奈二甲双胍,瑞格列奈,血糖降幅(mmol/l),HbA1c 降幅（%）,基线,10.91,0,10.73,-4.05,P=0.0017,基线,11.17,10.74,19.21,18.71,-3.78,P=0.0002,-6.60,P=0.0233,-4.51,-4.80,-7.70,54,Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12
14、(18):2791-9.,Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012.4(8):474-478,单药及联合组均有理想的降糖达标率,55,HbA1c 7.0%,瑞格列奈+二甲双胍,瑞格列奈,78.9%,69.6%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,达标率(%),35.3%,目前的降糖达标率,单药/联合治疗降低HbA1c超过4，同时两组均无重度低血糖事件发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,总计,重度,轻度,症状性,日间,夜间,低血糖事件
15、发生率（次/患者年）,瑞格列奈+二甲双胍,瑞格列奈,56,Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.,0,瑞格列奈,那格列奈,Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004;27:12651270.,为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究既往以饮食控制及运动血糖控制不佳的150例T2DM患者,北美人群研究:单用瑞格列奈降糖优于那格列奈,77接受那格列奈治疗的患者已使用至推荐的最大剂量即360mg/天，瑞格列奈组只有12的患者使用至最大剂量16mg/天,77%,12%,最大剂量患者的比例(%）
16、,经16周治疗后,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,瑞格列奈,那格列奈,Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004;27:12651270.,瑞格列奈组使用最大剂量的比例更少,54%,42%,0,10%,20%,30%,40%,50%,60%,总达标率,基线HbA1c8%的患者达标率,瑞格列奈,那格列奈,HbA1c7%的达标率,瑞格列奈组达标率优于那格列奈,40%,11%,Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004;27:12651270.,日本人群研究：瑞格列奈vs那格列奈的疗效及安全性,那格列奈
17、(66例)90mg tid,瑞格列奈(64例),时间(周),2,16,0,日本的T2DM患者 年龄:20岁 既往8周接受饮食和运动治疗 HbA1c:6.9-9.4%FPG120mg/dl或PPG200mg/dl,为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究,主要入选标准,退出标准,既往24周内接受过胰岛素，那格列奈或磺脲类治疗或12周内其他口服降糖药或类固醇治疗 心脏病，糖尿病并发症 AST，ALT或ALP高于正常上限2.5倍 肌酐2mg/dl 恶性肿瘤 妊娠及哺乳期,0.25mg tid,0.5mg tid,随机 入组,Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Inve
18、st,2012，3(3):3028,瑞格列奈控制血糖显著优于那格列奈,0,20,40,60,HbA1c,血糖降幅(mg/dl),HbA1C 降幅（%）,基线,7.72,0,1.0,1.5,7.59,-0.81,p0.001,基线,150.3,147.9,-18.3,p0.001,-1.17,-26.0,0.5,空腹血糖,Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,瑞格列奈,那格列奈,瑞格列奈组达标率优于那格列奈组,75%,59.1%,80%,60%,40%,20%,Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes
19、 Invest,2012，3(3):3028,HbA1c6.9%的达标率,瑞格列奈,那格列奈,两组低血糖发生率相当，均无重度低血糖发生,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,重度,轻度,低血糖事件发生率（）,Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,瑞格列奈,那格列奈,0,瑞格列奈临床研究联合治疗,*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHA III和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素
20、）。,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.,联合二甲双胍，瑞格列奈与格列美脲的比较,二甲双胍瑞格列奈,二甲双胍格列美脲,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.,瑞格列奈联合二甲双胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度显著优于格列美脲,低血糖发生次数(次),0,0,5,7,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.,两组低血糖无统计学差异,-4-2 0 2 16(周),药物剂量维持期,既往SU既往M
21、et或格列本脲+双胍,筛查 随机,那格列奈（n=96）120mg 餐前,药物剂量调整期,500 mg bid,1000 mg bid,1000 mg bid,瑞格列奈(n=96)从1.0mg增至4.0mg/餐前,二甲双胍导入,16周开放、对比、随机的多中心临床试验16周结束时，餐时促泌剂给药剂量的中位数为：瑞格列奈5.0 mg/d,那格列奈360 mg/d 治疗全程二甲双胍剂量为1000 mg bid,病程3个月以上，BMI 24-42 kg/m2，既往接受磺脲类药物、二甲双胍或低剂量格列本脲+二甲双胍固定复方剂型,7 HbA1c12,联合二甲双胍的疗效：瑞格列奈与那格列奈的比较,Raskin
22、 P,et al.Diabetes Care 2003;26(7):20632068,*两组之间比较p0.05,Raskin P.et al.,DIABETES CARE,2003:26(7):2063-2068,治疗周,FPG(mg/dl）,瑞格列奈+二甲双胍,那格列奈+二甲双胍,瑞格列奈+二甲双胍,那格列奈+二甲双胍,联合二甲双胍的疗效：瑞格列奈优于那格列奈,59%,47%,0,10%,20%,30%,40%,50%,60%,总达标率,基线HbA1c8%的患者达标率,瑞格列奈,那格列奈,HbA1c7%的达标率,联合二甲双胍的达标率：瑞格列奈优于那格列奈,Raskin P,et al.Dia
23、betes Care 2003;26(7):20632068,36%,21%,对2009年2月前发表的二甲双胍失效(HbA1c7%)后加用单个口服药治疗16周以上的共33个研究荟萃分析，共5000例患者,Muthusamy K et al.,Diabetes 2010 Suppl.P711.,瑞格列奈组与磺脲组相当,vs 其他组：p0.0001TZD vs DPP-4抑制剂：p=0.11那格列奈vs阿卡波糖：p=0.30,双胍失效加用瑞格列奈进一步降低HbA1c1.2%,Raskin P.Diabetes Obes Metab.2008 Dec;10(12):1167-77.,二甲双胍联合瑞格
24、列奈是疗效互补的理想方案,瑞格列奈,瑞格列奈联合地特胰岛素全面改善血糖控制,Andreas Liebl,68th ADA poster,前瞻性、观察性研究；n=105例，糖尿病病程10.86.9 年瑞格列奈+二甲双胍+地特胰岛素(QN)；平均随访12.7月,血糖值(mmol/L),空腹血糖 餐后血糖,p0.001,9.92,6.16,13.02,7.32,p0.001,研究显示瑞格列奈具有理想的降糖效果及安全性,调节范围广，推荐从小剂量0.5mg/餐前开始，最大到4mg/餐前可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一,2型糖尿病患者，瑞格列奈应用剂量推荐,根据血糖调整剂量，最大到4mg/餐前,
25、起始剂量,起始剂量,1.Schmitz O,et al.Diabetes car.2002:25(2):342-6.2.Van Gaal LF,et al.Diabet Res Clin Pract.2001:53(3):141-8.3.Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004:27(6):1265-70.4.Jovanovic L,et al.J Clin Pharm.2000;40(1):49-57.,瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳单药或联合双胍，瑞格列奈控制下列指标优于那格列奈空腹血糖HbA1c达标率联合双胍，瑞格列奈控制下列指标优于格列美脲餐后血糖HbA1c双胍失效加用瑞格列奈仍可进一步降低HbA1c 1.2%安全性：瑞格列奈低血糖发生率与那格列奈或格列美脲相当,小结,52,早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失通过多个环节导致餐后血糖升高瑞格列奈重塑早相,具有理想的降糖疗效及安全性,总 结,
