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1、肾性骨营养不良的诊断与治疗,北京大学第一医院肾脏内科 王梅,肾性骨病(Renal bone disease),肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷高尿钙肾结石肾病综合征伴有或无GFR丢失,肾性骨营养不良(Osteodystrophy),骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。,病因及发病机制临床表现分类及其诊断治疗,病因及其发病机制,一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径 食物胆固醇 脱氢 7-脱氢胆固醇 紫外线 维生素D3 25-羟化酶
2、25(OH)D3 1-羟化酶 1,25(OH)2D3(肝微粒体)(肾线粒体),维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成调节破骨细胞（）和成骨细胞（）的活性,（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为,肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少,相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（50
3、nmol/L)，无论无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色,（二）慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗 研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度（1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗,活性维生素D基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素 维生素D受体-配体 维生素D调节基因上游的 复合物相互作用 维生素D反应元件障碍,二、继发性甲状旁腺功能亢进,磷潴留 血
4、P 血钙 PTH 1,25(OH)2D3 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力 降低及其对1,25(OH)2D3作用的抵抗,维生素D受体(VDR)密度和结合力的降低,1,25(OH)2D3 对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度，结合力因此1,25(OH)2D3 对甲状旁腺抑制作用，PTH,PTH调节机制异常,钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的 50%时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体（CaR)表达减少导
5、致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。,钙敏感受体(CaR),1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(Calcium Sensor receptor，CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca+离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca+通过CaR发挥作用。,钙敏感受体(CaR)表达,甲状旁腺细胞CaR钙调定点 PTH分泌在结节型增生腺体内CaR mRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaR表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生影响PTH基因的表达,PTH受体基因表达的下调,PTH通过靶器官上PT
6、H受体(PTHR)调控对靶器官的作用PTHR的下降出现很早，在CRF患者GFR尚正常或接近正常时，或机体血清PTH浓度还是正常时，PTHR已有下降(下调)PTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTH的反应迟钝，而PTH为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧,骨对iPTH抵抗iPTH在外周组织代谢异常代谢性酸中毒:抑制1-羟化酶活性PTH 引起尿钙血钙 PTH甲状旁腺组织增生,PTH受体基因血磷 表达 血钙 PTH1,25(OH)2D3 骨对iPTH抵抗 维生素D受体密度 iPTH代谢异常钙调定点 代谢性酸中毒钙敏感受体 甲状旁腺组织增生,PTH对骨的作用,使破骨细胞
7、数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,三、铝中毒减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活抑制1-羟化酶活性，使1，25(OH)2D3 产生减少,抑制骨矿化使PTH活性下降,四、与透析有关的因素透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响酸中毒的纠正透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响骨祖细胞的活性透析改变了肾性骨营养不良的自然病程,五、其它微量元素锶与骨软化,临床表现,可有或无，与肾功能损害程度不平行骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折近端肌无力皮肤瘙痒转移性钙化,分类及其诊断,骨活检是诊断肾性骨营养不良的
8、金标准骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）单剂量口服四环素法：四环素1g QD x1天中间间隔6-9天，再口服四环素1g QDx2天 1-2天后作骨活检,肾性骨营养不良的组织形态学分类,轻度骨损害型纤维性骨炎骨软化混合性骨病骨再生不良,幻灯1张,轻度骨损害型,类骨质覆盖表面增加骨形成率（Bone Formation Rate,BFR)不低于正常 注：BFR：每天1m类骨质表面上新矿化的 骨量 骨矿化率：平均每天新矿化的骨的宽度,纤维性骨炎,周围骨小梁纤维化面积0.5%，骨形成率（BFR）升高,幻
9、灯2张,骨软化,类骨质覆盖面积增加（15%）骨形成率(BFR)低于正常,混合性骨病,类骨质覆盖面积增加（15%）周围骨小梁纤维化面积增加（0.5%）骨形成率可升高、正常或降低，但多数升高,骨再生不良,类骨质覆盖面积不增加骨形成率（BFR）低于正常,病理生理学分类,高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病铝中毒性骨病：骨铝染色阳性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)25%,BFR低于正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积,组织形态学 肾性
10、骨营养不良分类 相关性 病理生理学高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化,反映骨代谢的无创性检查手段-血生化指标 全段甲状旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高,iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关
11、。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关,研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%,骨钙素（BGP）骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性,骨特异性硷性磷酸酶（BAP）ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝
12、胆、骨、小肠等BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶,能很好反映骨形成情况,I型前胶原羧基前肽(PICP)PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除研究表明,PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.,I型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP是I型胶原分解代谢产物研究表明,ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性,上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗,协助诊断铝中毒性骨病的生化指标
13、,血清铝：正常值120g/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷,去铁胺试验：小剂量DFO试验血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO 5mg/kg,（放入5%葡萄糖150 ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝,腹透病人应用DFO前取血查血清铝，放液前60分钟静点DFO 5mg/kg,静点结束后44小时再取血查血清铝AL50g/L为阳性有报告，AL50g/L，且iPTH150pg/ml 预测铝中毒性骨病的特异性为87%，敏感性为97%,应用DFO可能的副作用,视力下降色觉改变听力下降低血压大脑急性病变毛霉菌感染危险
14、,X线检查手指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性。敏感性低双能X线吸收术（DEXA）头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关,甲状旁腺B超检查,甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进,治疗,一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病降低血磷纠正低血钙活性维生素D的应用钙敏感受体促进剂甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植每日透析治疗,高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程,高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生
15、高磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化,限制磷的摄入 磷的摄入：600-1000mg/d使用磷的结合剂 磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）,不含钙、无铝的磷结合剂 盐酸 Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片充分透析,纠正低血钙提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作
16、用提高血钙抑制PTH分泌,应用1，25二羟维生素D3的指征,经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即iPTH200pg/mL,应用1，25二羟维生素D3促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平在mRNA 水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成 减少前PTH原的基因转录增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率,1,25(OH)D3应用方法口服：适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 开始 0.25-0.5ug/d
17、,每1-2个月根据血钙、磷及iPTH水平进行调整口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,腹膜透析病人每次给予1-3g，每周2次血透病人每周3次iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2g iPTH600-1200pg/mL，每次 2-4g iPTH1200pg/mL，每次4giPTH1600pg/mL，每次6g最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用,静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，特别适用于血液透析病人 适应症同口服冲击疗法 用量同口服冲击疗法，每次透析结束
18、时给予,其他活性维生素D制剂1-羟维生素D3对于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是同样有效的所不同的是,它需经肝脏25-羟化酶的作用转化为1,25(OH)2D3,才能发挥作用所需治疗剂量一般比1,25(OH)2D3 高50%-75%,不升高血钙的维生素D类似物 22-oxacalcitriol 体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前PTH原mRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠PTH浓度可以结合到成骨细胞维生素D受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNA合成和胶原的合成改善维生素D缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗SHP的有效性，但其对血钙的影
19、响缺乏与1,25(OH)2D3 及 1-(OH)D3的对照研究,1-25-dihydroxyvitamin D2一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究表明：68%（对照组8%）的病人PTH水平下降大于30%目前还无与1,25(OH)2D3 直接比较的研究说明其造成比较少的高钙血症,iPTH的目标值,研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的PTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面多数学者认为，尿毒症病人PTH水平应为正常人的2-3倍，维持在150-200pg/mL,应用1,25(OH)2VitD3常见的副作用 高钙血症使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含钙的磷结
20、合剂（Renagel)严重高血钙时应减少1，25(OH)2VitD3 的用量或停用,转移性钙化 如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗 升高时，导致血钙磷乘积升高，当65时，转 移性钙化的危险增加,钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人PTH的分泌，可能与改变了PTH与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作用，因此可与VitD制剂合用,甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3 或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植经治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化,每日透析治疗
21、可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善 骨对PTH的反应有关,二、铝中毒性骨病停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）使用反渗水透析DFO治疗：疗程半年-1年，透析末2小时静点15-20mg/kg Tiw 40mg/kg Biw,3个月后改为20mg/kg使用高通量、高效透析器进行HF或HDF，清除更多的与DFO螯合的铝,三、低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics)的应用,骨再生不良的特点发病者多为高龄（50岁）糖尿病和腹膜透析病人比例高从发现肾功能不全到开始透析的时间长部分病人有应用-维生素D3或1,25(OH)2D3 的病史血清生化指标：血钙正常或升高,PTH降低血管钙化发生率高,应用1，25二羟维生素D3要有明确的适应症在应用过程中要密切监测iPTH和血钙、磷水平,四、轻度骨损害控制血钙、血磷在一合适的水平,结 语 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素D的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素D的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及iPTH水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。,谢谢！,
