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1、第二章 局部麻醉药(Local Anesthetics)定义：局部麻醉药是指当局部使用时能够组断神经冲动从局部向大脑传递的药物。局麻药具备的条件：选择性作用于神经组织，作用可复性，对邻近和其他组织无不良作用。包括普鲁卡因为代表的酯类，利多卡因为代表的酰胺类，等多种结构类型。多数认为局麻药是通过与钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。但作用机理有待深入研究。,第一节 可卡因的化学结构和理化性质 1532年南美洲古柯树叶，1860年古柯碱（可卡因，Cocaine），1884年应用于临床。一、可卡因的化学结构1、立体结构 托哌环Tropane,优势构象：椅式（船式）,2、结构剖
2、析：二元酯 爱康宁Ecgonine 甲醇 苯甲酸 伪莨菪醇（莨菪醇），莨菪烷,二、可卡因的理化性质物理性质：性状：外观、色泽、嗅味、晶型状态等物理常数：溶解度、熔点、沸点、比旋度、澄明 度、光吸收性质等 化学性质：1、酸碱性：生物碱，碱性，叔胺基，pKb=5.592、稳定性:空气中稳定 水溶液不稳定，受热易水解，酸性条件比碱性条件下稳定。白色结晶，极微溶于水，制成盐酸盐极易溶于水。制剂应新鲜配制，不宜煮沸消毒。穿透力强，主要用于表面麻醉。,3、鉴别反应：（1）水解反应盐酸可卡因溶于水，浓硫酸，加热，完全水解。冷却，酯化反应，酯香气，数小时后，白色结晶(苯甲酸)。（2）显色反应：与高锰酸钾或铬酸
3、生成紫色或橙黄 色结晶性沉淀。,4、杂质检查：药典规定：肉桂酰可卡因及其他易氧化物。可使高锰酸钾退色。5、可卡因的缺点：毒性较强，有成瘾性及其他一些毒副反应（如致变态反应）等；组织刺激性（结构太大）；水溶液不稳定等。6、结构改造，寻找更好的局麻药（普鲁卡因）结构药效基团研究结构改造修饰,第二节 人工合成的局部麻醉药可卡因的结构改造：找出具有局部麻醉作用的有效基团保存可卡因的基本结构，改变三个功能基团。完全水解后，三者均不具局麻作用用其它羧酸代替苯甲酸发现苯甲酸酯基在局麻作用中占重要地位。部分水解，除去羧甲酯基，得到托哌可卡因 Tropacocaine(爪哇古柯树叶中天然生物碱),2.简化不必要
4、的结构打开四氢吡咯环进一步简化结构，合成苯甲酸酯类化合物，-优卡因(Eucaine)-优卡因,一、氨基苯甲酸酯类 1890年 苯佐卡因 Benzocaine奥索卡因 Orthocaine 新奥索仿Orthoform New,1904年 Procaine普鲁卡因，提供了从剖析天然产物分子结构入手，进行药物化学研究的一个经典例证。特点：良好的麻醉作用；水溶性好，吸收快 毒性小，无刺激性；无成瘾性；穿透力弱，主要用于浸润麻醉，不宜做表 面麻醉。仍不够稳定，易水解；持效时间短。,X=H ProcaineX=Cl ChloroprocaineX=OH HydroxyprocaineR=OC4H9 Oxy
5、buprocaine 丁氧卡因,以普鲁卡因为先导物，对苯环、酯键、侧链进行改造，合成氨代烷基酯，氨基苯甲酸酰胺酯获得了一系列酯类局麻药。,parethoxycaine 对乙氧卡因Tetracaine 丁卡因局麻作用比普鲁卡因强10倍，毒性也较大使用剂量比普鲁卡因小很多，呈现的毒副作用实际上比普鲁卡因低。脂溶性强，穿透力强，弥补了普鲁卡因不能用于表面麻醉的不足，为普派鲁卡因结构改造的突出成就,butacaine 布他卡因piridocaine 哌啶卡因,hexylcaine 海克卡因meprylcaine 美普卡因thiocaine 硫卡因,二、酰胺类：nupercaine 纽拍卡因R=H li
6、docaine 利多卡因(1943年合成，抗心律失常)R=CH3 Mesocaine 美索卡因（三甲卡因）,prilocaine 丙胺卡因 三、氨基酮类：R=OC3H7 Falicaine 法立卡因R=OC4H9 dyclonine 达克罗宁,四、氨基醚类：quinisocaine奎尼卡因Pramoxine普拉莫辛,五、氨基甲酸酯类 Diperodon地哌冬 Carbizocaine卡比佐卡因,六、脒类 Phenacaine非那卡因,第三节 局部麻醉药的构效关系 结构通式 A B C 亲脂部分 中间联接链 亲水部分1、局麻药作用于神经末梢，不需通过血脑屏障。脂溶性和水溶性必须保持一定的平衡。最
7、适的脂水分配系数 Log P=0.38,2、局麻药是正离子活性型药物，即在生物体内是以正离子为主发挥生物活性的。弱碱性药物，叔胺基最常见，pKa=7.5-7.9,生理条件下(pH=7.35-7.45)为离子型平衡反应式如下：,3、亲脂部分可为芳烃、芳杂环，对理化性质影响较大。对位取代氨基效果最好，有烃基取代时，碳数大，活性强羰基与苯环要共轭，否则活性消失。4、中间部分决定药物的稳定性，影响药物作用时间和作用强度。烃基链通常以2-3个碳原子为最好。5、亲水部分为氨基部分（仲、叔胺，吡咯、哌啶等）两个取代基相同时效果最好。,第四节 重点药物一、盐酸普鲁卡因1、化学合成合成原料苯甲酰氯，苯甲酸Y-(
8、CH2)2-Z，羟基，氯，合成路线,2、理化性质（盐酸普鲁卡因）白色结晶或结晶性粉末，易溶于水酸碱性：芳伯胺基，叔胺基，水溶液 pH 5-6.5稳定性：干燥品在空气中较稳定，但对光线敏感，宜避光贮存。水溶液中不稳定，易水解和氧化，酯键水解则局麻作用消失。芳伯胺基易氧化，是本品变色（黄色）的原因。空气中氧、日光、紫外线、重金属离子可加速氧化。pH 4时最稳定，中性、碱性较易氧化。温度高、加热时间长较易氧化,注射剂制备过程中，要控制pH（3-5）和温度，中性玻璃，通入惰性气体，加入抗氧化剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。酸、碱和体内的酯酶均能促进酯基水解。pH 3-3.5最稳定，温度高，水解快。酸性条件比碱性条件下稳定。3、鉴别反应芳伯胺基的重氮化偶合反应酸碱反应与生物碱沉淀剂的沉淀反应（叔胺基）4、杂质检查药典规定注射液须检查水解生成的对氨基苯甲酸的含量。,二、盐酸利多卡因1、酸碱性：0.5%水溶液pH4.0-5.52、稳定性：空间位阻效应，对酸及碱都较稳定。3、鉴别反应与某些金属离子的显色反应醇溶液与苦味酸试液生成具有一定熔点的结晶。,
