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1、第八章 甾体激素类药物,本章教学目标：,1.掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用机制。2.掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。3.熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。4.熟悉雄激素构效关系。5.了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6.了解雌激素和孕激素的构效关系。,第一节 概述,一、甾环的化学结构与命名,第八章 甾体激素药物类药物,基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14为手性C原子,一、甾环的化学结构与命名,第八章 甾体激素药物类药物,甾体化合物的命名规则：-表示取代基处于环
2、平面的上方，用实线连接；-表示取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接。用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，如1,4表明1位和2位、4位和5位之间各有一个双键；5(10)则表示5位和10位之间含有一个双键。,第一节 概述,二、甾类药物的合成,第八章 甾体激素药物类药物,临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物，经过结构改造制得预期药物，这种方法叫做半合成法。随着甾类药物的广泛应用和制药化学的发展，主要的甾类药物均已能全合成。如19-去甲基甾体、
3、杂环甾体，扩环或缩环甾体。因此，临床应用的甾体激素药物多数是半合成得到的。长期以来，薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾类药物的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的。,第一节 概述,一、发展概况,第八章 甾体激素药物类药物,20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料，20世纪50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。20世纪70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激素全合成已实现工业化生产。20世纪80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮作为抗孕药物的
4、问世是甾体化学发展的又一亮点。现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。,第二节 甾体激素类药物,二、雌激素和抗雌激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构特点：C19-去甲基 A环为芳香环 C3-OH C17-OH,（2）化学名：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇,雌二醇,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,第二节 甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（3）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,第八章 甾体激素药
5、物类药物,（4）性质：Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色（5）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,第八章 甾体激素药物类药物,（6）构效关系：甾核不是雌激素必需的结构。甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、C3-OH，C10-位上无甲基。C17位羟基-构型的活性比-构型强。C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。C3或C17引入酯键，作用时间延长。,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,代表药炔雌醇,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构：
6、*C17（2）性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用：口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物 1.甾体雌激素,2.非甾体雌激素,第八章 甾体激素药物类药物,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高 2.避孕药,己烯雌酚,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雌激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,克罗米芬：治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌。他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌,二、雌激素和抗雌激素类药物,第二
7、节 甾体激素类药物,（二）抗雌激素药物（三苯乙烯类）,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（1）结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）4-烯-3-酮结构 C17含OH或O,（2）命名：17-羟基雄甾-4-烯-3-酮（3）性质：C=O与NH2-NH2-R成腙；与NH2-OH成肟。,（一）雄激素 1.天然雄激素：睾丸素,第二节 甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,（4）结构修饰 胃肠道不吸收，不能口服 C17引入CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素
8、类药物,（一）雄激素 1.天然雄激素：睾丸素,第八章 甾体激素药物类药物,2.雄激素构效关系：5-雄甾烷是雄激素的基本结构，5-雄甾烷则无活性，说明A/B环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响。3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。C17-OH对活性无贡献。但C17-OH对雄激素的活性至关重要，C17-OH的酯化物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的C17-OH，这个基团是与受体相互作用的重要基团。C17-烷基可阻止药物的代谢，故C17-烷基化合物具有口服活性。,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）雄激素,第八章 甾体激素
9、药物类药物,1.蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，并促使肌肉发达，体重增加。,2.雄激素结构专属性强：C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强。如下:,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（二）蛋白同化激素,第八章 甾体激素药物类药物,1阻断雄激素受体的药物：氟他胺 2雄激素生物合成抑制剂：非那利得,三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（三）抗雄激素类药物,四、孕激素,第八章 甾体激素药物类药物,1.结构特点：C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物,2.命名：孕甾-4-烯-3、20
10、-二酮，又名孕酮,3.性质：C=O成腙、成肟反应4.作用：先兆性、习惯性流产等,5.结构修饰：不能口服。C6引入甲基、卤素、双键等，C17位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。,第二节 甾体激素类药物,（一）天然孕激素：黄体酮,（二）合成孕激素,第八章 甾体激素药物类药物,1孕酮类：,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,2睾酮类：,17位去侧链的孕激素,（二）合成孕激素,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,也称为抗孕激素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕的重要药物。,（三）孕激素拮抗
11、剂,四、孕激素,第二节 甾体激素类药物,五、肾上腺皮质激素类药物,第八章 甾体激素药物类药物,1.结构特点：为含4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构。为皮质激素中最重要的一类。2.作用：对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,3.主要天然肾上腺皮质激素,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,4.天然糖皮质激素：氢化可的松,（1）结构：,（2）命名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,
12、20-二酮,（3）作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,C21-OH成酯,增加稳定性,延效前体药物，如：醋酸氢化可的松C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如;6a-甲基泼尼松龙,5.发展（结构修饰）,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,C6或C9引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：氟轻松C16引入OH、CH3等，抗炎增强，钠潴留降低。如:地塞米松；抗炎氢化可的松20倍,5.发展（结构修饰）,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节
13、 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,6.构效关系,（1）4-3-酮和C17-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。（2）C11-OH和C17-OH是糖皮质的特性基团，缺一不可。（3）1能增强糖皮质激素活性，1甾类激素在血液中的半衰期比对应的甾类要长得多。（4）C9-F对增强活性有很大贡献，它与C11位相邻，通过诱导作用增强C11-OH和受体的氢键结合，同时防止C11-OH氧化为C11-羰基。（5）C6位取代基（如6-CH3和6-F）和C2-CH3能增强皮质激素活性。,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（一）糖皮质激素,第八章 甾体激素药物类药物,抗糖皮质激素主要为两类：一类是19-去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂。19-去甲睾酮的衍生物，如米非司酮，它呈现很强的糖皮质激素的拮抗活性。它与受体蛋白结合所形成的拮抗剂-受体复合物不能在靶组织产生新的mRNA和蛋白，因而不能激发甾类激动剂那样的生物效应。肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂，如甲双吡丙酮是垂体-肾功能测定药，能抑制线粒体11-羟化酶，也抑制19-羟化酶和侧链降解，从而抑制糖皮质激素的生物合成。,五、肾上腺皮质激素类药物,第二节 甾体激素类药物,（二）抗糖皮质激素,
