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1、深部真菌感染的诊断与治疗,真菌种类,念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属双相型真菌 组织胞浆属毛霉目 毛霉菌属,生物学分类,临床分类,白色念珠菌非白念珠菌 热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型曲菌类 曲霉菌属其它少见真菌 组织胞浆属、毛霉菌属,北京协和医院深部真菌感染菌种分类,真菌感染的特点,“二高、二低、一快”院内感染率高、死亡率高临床诊断率低、实验室诊断率低病情恶化快,院内感染的7.5%肿瘤病人发病率为8%严重创伤、烧伤病人高达16%,高院内感染率,Edmond et al.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244,Nosoial
2、 bloodstream infections in hospitals in the USA重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划 1995-1998,发病率和死亡率高,高死亡率,深部念珠菌感染40%，（55%-70%）白念珠菌-49%热带念珠菌-44%光滑念珠菌-44%近平滑念珠菌-26%侵袭性曲霉病可高达50%100%。,加拿大1992年3月-1994年2月 14家医疗中心统计结果Rangel-Frausto MS，et al。Clin Inf Dis1999，29：253-258,临床和实验室诊断率低,约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并给予适当的抗真
3、菌药物治疗。约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。,Carlson R.Oncology Times Jan,1992;16,17,45Holmberg K.Meyer RD eds.Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections.Raven Press 1989:36-46,病情恶化快,念珠菌血症患者在做出诊断后48小时内死亡率40%患念珠菌血症两天以上患者死亡率78%,Nolla-Salas J,Sitges-Serra A,Leon-Gil C,et al.Intensive Care Me
4、d 1997;23:23-30,常见深部真菌感染分类,肺部感染1、肺念珠菌感染2、肺隐球菌感染3、肺曲霉菌感染（1）曲霉寄植(肺曲霉球)（2）过敏(变应性支气管肺曲霉病)（3）侵袭性肺曲霉菌病血源性感染1、肺念珠菌血症2、肺曲霉菌血症其它脏器感染中枢神经系统、泌尿生殖系统等感染,肺念珠菌感染,现状病原体：白色念珠菌为第一位，但有下降趋势；非白念珠菌增加（其中热带第一位，克柔、近平滑增加）途径：内源性为主（正常菌群）,肺念珠菌感染,临床表现支气管炎型：全身症状轻，咳嗽、粘痰、口咽部及支气管粘膜点状白膜、双肺罗音，肺纹增强肺炎型：全身症状重，粘液胶冻或脓痰、双肺病变过敏型：可有哮鸣音,肺念珠菌感染
5、,疑诊危险因素：长期广谱抗生素、激素、免疫抑制剂、接受放化疗患者出现肺部感染原有肺部感染经抗生素治疗无效或好转后再恶化胸片或CT肺部出现新的病变或两中下肺野呈弥漫性斑片影或园形块状影不能用细菌病毒性肺炎解释者,肺念珠菌感染,诊断依据咳嗽、粘液样痰或胶冻样痰，粘稠可抽出长丝，偶带血丝口咽部见点状白膜，肺部可有干湿罗音胸片CT小片状或斑点状阴影，部分可融合痰连续3次培养同一菌种念珠菌或直接镜检大量菌丝芽孢或下呼吸道（环甲膜穿刺或经纤支镜）培养阳性,气道分泌物中分离出念珠菌菌意义,念珠菌是人类口腔正常定植菌，正常人有20%-55%的分离率痰中阳性提示定植感染可能：免疫功能缺陷，警惕口腔炎、食道炎甚至
6、血症可能有危险因素者非白念珠菌阳性意义更大经PSB或BALF定量培养意义更大,肺念珠菌感染,治疗治疗原发病，去除诱因加强支持疗法，提高机体免疫力抗念珠菌药物使用,前10位的酵母菌对氟康唑的敏感性,菌名株数SSDDR%白念珠菌 38833 98.40.70.8近平滑念珠菌 262893.84.41.8 热带念珠菌 299092.54.92.6葡萄芽念珠菌 27493.43.33.3新型隐球菌 68889.14.86.1念珠菌属258381.210.78.1季也蒙念珠菌 36578.612.98.5其它念珠菌115875.311.313.4光滑念珠菌561165.520.114.4克柔念珠菌120
7、6 17.731.150.7,“全球抗真菌耐药监测”研究项目,氟康唑解释标准和相应的最小抑菌浓度,SSusceptible SDD=SusceptibleDose Dependent R=Resistant,A,AUC,血中浓度MIC,时间,AUC,曲线下面积,AUC/MIC是氟康唑疗效预测的最佳指标，即使药敏试验提示耐药，也有48%在增加剂量后有临床疗效,浓度依赖性抗微生物药Cmax/Mic or AUC/Mic,对于氟康唑来说，AUC就是每日剂量（以mg为单位）AUC/MIC50提示治疗菌血症有效；25对食道炎有效故如MIC为4mg/L时，菌血症需氟康唑200mg/d，如MIC为16mg/
8、L时，菌血症需氟康唑800mg/d,肺隐球菌病,现状由新生隐球菌引起的亚急性或慢性感染临床症状非常不典型发病率有增加趋势与基础疾病有关，但也可见于免疫力正常者,肺隐球菌病,特征鸽粪是最重要的传染源免疫功能与病情相关正常者可仅有放射检查异常，易误诊免疫低下者可全身播散，肺部为其它局部表现之一，甚至呼吸衰竭,肺隐球菌病,发病情况免疫功能正常：年发病率万免疫功能损害：如AIDS发病率6-10%高危人群AIDS患者长期肾上腺皮质激素器官移植恶性肿瘤糖尿病结节病慢性肺部疾病：如COPD,肺隐球菌病,临床表现无症状：多见于免疫功能正常，影像学检查偶然发现慢性型：隐匿起病，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗
9、汗、乏力、咯血、或体重下降急性型：多见于AIDS者，高热、气促、低氧血症，类似于PCP,肺隐球菌病,影像学表现结节状或团块状：一半左右，可单个多个，可单侧双侧，常位于胸膜下，直径1-10厘米，多见于免疫功能正常者肺实质浸润：可单侧或双侧，占20-40%，多见于AIDS者空洞性病变：约20%，空洞内壁一般较光滑，呈局灶性空洞胸腔积液：常伴胸膜下肺部结节肺门淋巴结肿大，类似结核，但无钙化间质性改变：毛玻璃样或微小结节损害，类似粟粒型肺结核,肺隐球菌病,诊断痰涂片或培养：阳性率较低组织活检或培养：价值大免疫学检查：检测隐球菌抗原,肺隐球菌病,治疗药物治疗免疫功能正常者 1、无症状：观察或氟康唑3-6
10、月 2、轻中度：氟康唑6-12月 3、重度：按中枢神经系统感染原则处理免疫功能低下者 如HIV可能需长期或终身治疗手术治疗 不推荐常规使用，但多作为鉴别诊断用，术后应用药物治疗，否则易并发脑膜炎,侵袭性肺曲霉病危险因素,外周血WBC10天体温38或36,且有下列情况此前60天曾出现过持续10天以上中性粒细胞减少此前30天曾接受或正在免疫抑制剂治疗有侵袭性真菌感染史AIDS存在移植物抗宿主病持续糖皮质激素3周以上严重慢性基础疾病创伤、大手术、长期ICU、长时间机械通气、导管留置、全胃肠外营养、长期广谱抗生素,侵袭性肺曲霉病临床特征,持续发热4天以上，积极抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸
11、困难以及体征影像学特征：部分出现早期胸膜下单发或多发结节或斑片影数天后出现晕轮征10-15天后肺实变区周围坏死液化而出现新月征或空洞微生物或组织病理检查合格痰培养2次阳性下呼吸道分泌物阳性组织标本出现曲霉丝或培养阳性,气道分泌物分离出曲霉菌的价值,取决于基础疾病白血病/粒细胞缺乏者（+），诊断侵袭性肺炎阳性预测值可达80%-90%中、低危者，如广谱抗生素治疗、营养不良、肾移植、长期激素、HIV，阳性预测值稍低，10%-30%多种危险因素增加感染可能性结合临床表现、影像学检查直接镜检与培养相结合,侵袭性肺曲霉病分级诊断,侵袭性肺曲霉病治疗,敏感药物：伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素、卡泊芬静疗程：至
12、少达到肺部大部分病灶吸收、空洞闭合,口咽念珠菌病,白念珠菌,导管相关性念珠菌病,白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌,肝脾念珠菌病,由门脉循环引起,系统性念珠菌病,由胃肠道播散,白念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌,白念珠菌,念珠菌感染途径,念珠菌血症菌种分布（1992-2003）,%of Isolates by Year(no.tested)1992 1995 1997 1999 2001 2003Species(235)(332)(413)(320)(2770)(1715)Candida albicans 44.3 53.3 54.0 54.7 59.8 65.1Candi
13、da glabreta 16.6 20.5 15.3 15.3 16.4 14.2 Candida parapsilosi 21.7 9.0 18.9 10.3 10.7 9.3Candida tropicalis 11.9 11.4 7.0 11.9 7.9 6.9Candida krusei 2.6 4.2 1.7 2.8 2.7 2.7Candida lusitaniae 2.1 0.6 0.0 2.2 1.3 0.4Candida guilliermondii 0.4 0.4 1.9 0.9 0.6 0.3,Pfaller et al.Clin Microbiol Infect.200
14、4;10(suppl1):11-23.,%of Isolates by Species No.No.Region Sites Isolates CA CG CP CT CK OtherAsia-Pacific 17 441 73.5 10.2 8.4 3.9 3.2 0.8Europe 40 775 57.6 12.9 14.1 7.5 3.4 4.5Latin America 18 560 46.6 7.5 17.1 21.3 3.6 3.3 Canada 8 623 58.9 20.1 10.3 5.9 2.4 2.4US 167 683 54.4 18.3 13.2 9.6 2.1 2.
15、4Total 250 6082 55.9 16.2 13.1 9.6 2.5 2.7,Pfaller et al.Clin Microbiol Infect.2004;10(suppl 1):11-23.,不同地区念珠菌血症菌种分布,侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d入住ICU4 d机械通气 48小时 APACHE II 评分10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死,粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用 糖尿病念珠菌定植 2 处念珠菌尿(105/ml),APACHE=急性生理和慢性健康评分Edwards.In:Pri
16、nciples and Practice of Infectious Diseases.1990.,可能疑及念珠菌感染的临床迹象,对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热病原菌未能证实的长期发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮不典型的肺部浸润,原因不明的肝功能衰竭脓毒血症或菌血症不典型的症状干咳或哮喘发热皮疹肌肉酸痛不能解释的长时间低血压（收缩压h）并且对扩容复苏无反应。,早期经验性治疗的概念,对有高危因素，并根据其临床症状和体征，高度怀疑为真菌感染的患者，在未获得血或其他标本培养结果之前，即开始进行抗真菌感染治疗,Solomkin Js,Flohr AB,Quie PG,Simmons RL.Surger
17、y.1980;88:524-30,早期经验性治疗的意义,念珠菌培养困难考虑到危重患者的真菌感染死亡率很高，等待确诊而延误治疗，常导致患者病情明显加重。当临床提示可能或可疑念珠菌感染，特别是抗细菌治疗无效时，即开始早期经验性使用安全性良好的抗真菌药物治疗,临床开始早期经验性治疗的指征,新的发热（体温正常或已下降）或持续性发热伴白细胞除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染更换抗生素，疗效不佳（抗生素种类不影响引起真菌感染的种类）高危患者痰液，尿液中发现真菌的菌丝及孢子高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌,对于氟康唑来说，AUC就是每日剂量（以mg为单位）AUC/MIC50提示治疗菌
18、血症有效故如MIC为4mg/L时，菌血症需氟康唑200mg/d，如MIC为16mg/L时，菌血症需氟康唑800mg/d,念珠菌血症治疗,关于预防治疗和经验性治疗,大多数专家不提倡预防性用药的提法，理由：价格，副作用，诱发耐药，对死亡率的影响预防性用药：无证据支持，为预防感染而使用药物经验性用药：有高危因素，根据临床经验判断有可能出现真菌感染而应用药物,预防性应用抗真菌药物的情况,骨髓移植：使用氟康唑能降低器官播散性深部真菌感染的发生率，总死亡率降低Goodman JL,et al,N Engl J Med,1992;326:845-51Slavin MA,et al,J Infect Dis
19、1995;171:1545-52 而伊曲康唑预防真菌感染没有明显改善，不能降低死亡率Boogaerts MA,et al,Mycoses,1989;32(suppl1):102-8Thunnissen PL et al,Neth J Med 1991；39：84-91,预防性应用抗真菌药物的情况,对于有高危发生真菌感染的肝移植病人，应考虑给予氟康唑预防性系统治疗（手术之前或之后）Collins LA,et al,J Infect Dis,1994;170:644-52所有肺和心肺移植接受者，在移植手术之后都应接受氟康唑预防至少10-14天，以保护支气管和气管-支气管若在肺移植后经常发生曲霉菌感
20、染的医疗单位，可在手术之后的头10-14天使用具有抗曲霉菌活性的抗真菌药物,抗真菌药物,多烯类1、两性霉素B：多数致病菌，但不包括放线菌和土曲菌2、两性霉素B脂质体3、两性霉素B脂质复合物4、两性霉素B脂质分散体,抗真菌药物,三唑类二代Fluconazole 氟康唑：对多数念珠菌和新生隐球菌有效，对光滑和克柔差，其它无效Itraconazole 伊曲康唑：增加对曲霉菌有效，对毛霉菌无效三代Voriconazole 伏立康唑：包括光滑和克柔的念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌有效,抗真菌药物,棘白菌素类（Echinocandins）1、Caspofungin(Cancidas)卡泊芬净已上市 对念珠菌、
21、曲霉菌有效，但对新生隐球菌和毛霉菌无效2、Micafungin（III期临床）3、Anidulafungin(II期临床）,细胞膜功能或通透性多烯类:Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC,ABCD,LAmB)NystatinLiposomal nystatin,麦角固醇合成，影响细胞膜吡咯类:FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole,细胞壁合成棘白菌素:Caspofungin MicafunginAnidulafungin,核酸合成5-氟胞嘧啶,Sordarins Pr
22、otein synthesisPradimicins Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright 1994.American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A.Marr,MD.,抗真菌药物结真菌的作用靶点,伏立康唑,抑制真菌细胞膜中的14-甾醇去甲基酶，影响麦角固醇的合成抗菌谱广：念珠菌属、隐球菌属、某些丝状真菌、曲菌、吡
23、咯类耐药非白色念珠菌（MIC血浓度，不能经透析清除,Voriconazole:Excellent In VitroActivity Against Candida(N=6970,overall MIC90=0.25ug/ml),Specise N MIC90%SCandida albicans 4195 0.03 99Candida glabrata 949 1.00 92Candida parapsilosis 814 0.06 99Candida tropicalis 597 0.12 99Candida krusei 131 0.50 99Candida dubliniensis 88
24、0.03 100Candida guilliermondii 85 0.25 98Candida Iusitaniae 58 0.015 100,Pfaller et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1723-1727,In Vitro Activity Against 382 ClinicalIsolates of Aspergillus spp,Agent MIC%1 Caspofungin(MEC)0.06 98Posaconazole 0.5 98Voriconazole 1.0 96Ravuconazole 1.0 96Amphoteri
25、cin B 1.0 91Itraconazole 2.0 83,N=382,Aspergillus fumigatus(257),Aspergillus flavus(30),Aspergillus niger(29),Aspergillus versicolor(21),Aspergillus terreus(16),othe Aspergillus spp(29),Diekema et al.J Clin Microbiol.2003;41:3623-3626.,伏立康唑,适应症：侵袭性曲菌病，其他真菌病（足放线菌病、镰刀菌病），经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应：视觉异常12%；肝功
26、异常13.2%；皮疹18.4%其他：发热、头痛、幻觉、恶心、呕吐、腹痛等肾功减退者不宜用注射剂，可口服；严重肝功减退者减量,卡泊芬净,抑制真菌细胞壁中-1，3-D葡聚糖合成酶，影响细胞壁的合成抗菌谱广：对白色念珠菌（包括耐氟康唑的白念）、热带、克柔、光华念珠菌作用强，对曲菌属、卡氏肺孢菌具有抑制作用。对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌等无作用与其它抗真菌药无交叉耐药性；对人毒性低；正常人或患者给药后耐受性好贮藏运送复杂，需低温冷冻，影响了适用范围,粒细胞缺乏及BMT病人的真菌感染,危险因素 常见疾病粒细胞下降 口咽念珠菌病淋巴细胞下降 侵袭性念珠菌病 25%体液免疫不全 侵袭性曲霉病 30%皮肤粘膜屏障破坏 组织胞浆菌病皮质激素 球孢子菌病广谱抗生素 接合菌病,隐球菌病,肿瘤及器官移植病人,致死性真菌感染白血病 30淋巴瘤 15实体肿瘤5骨髓移植 白细胞下降3wks 57%肾移植 5-15%,各种真菌病的发病率念珠菌病 44-80%侵袭性曲霉病20-40%接合菌病 少见隐球菌病 少见透明丝孢霉病 少见暗色丝孢霉病 少见,艾滋病患者的真菌感染,约占艾滋病患者死因的1/3念珠菌感染:40-90%(口咽、食道、肠道)隐球菌脑膜炎:3-33%肺孢子虫病:30%侵袭性曲霉病:5%马尔尼菲青霉病:流行区：泰国、广西组织胞浆菌病，双相真菌感染:流行区皮肤癣菌病:20-90%(甲癣等),
