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1、缺血性卒中的抗血小板治疗,仁济医院神经内科 徐 群,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,抗血小板治疗研究,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events(myocardial infarction,stroke,or vascular death)in
2、 five main high risk categories.,动脉(高流速)、静脉(低流速)下血栓形成机理,血小板,血流,动脉,T M,PGI2,血小板在血栓形成中的作用,止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球形，伪足突起，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小板第一相聚集。激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢，其中血小板的ADP等物质，可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初期止血的屏障。,血小板在血栓形成中的作用,由血小板释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所；血小板第3因
3、子在凝血过程多个环节中发挥重要作用；血小板合成释放的TXA2和5-HT促使进一步收缩；血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩(血块收缩)，使血栓更为坚固，止血更加彻底。,血小板的粘附和激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板是血栓形成的关键因素！,血小板是血栓形成的关键因素,vWF凝血酶胶原蛋白纤维结合素,膜改变颗粒分泌GPIIb/IIIa 表达多重激活反馈环路,GPIIb/IIIa介导纤维蛋白原vWF,粘附,损伤,切变力,vWFADP-受体,血栓,激活,聚集,血小板,斑块破裂血小板粘附,血小板激活GP IIb/IIIa表达,血小板聚集,纤维蛋白原,抗血小板药物的
4、机制,第一代的抗血小板药物如aspirin，是藉抑制血小板内的cycle-oxygenase-I(COX-1)，以减少血小板分泌thromboxaneA2(TXA2)，减少内源性ADP的释放，达到防止血小板凝集的作用。,阿司匹林作用机制,抗血小板药物的机制,第二代抗血小板药物为thienorpyridins类药物，如ticlopidine和clopidogrel。可抑制血小板表面的ADP受体，而防止血小板凝集。,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药
5、物的机制,第三代抗血小板药物为血小板Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers，如静脉注射用药abciximab，eptifibatide和tirofiban 等。血小板表面的GplIb/IIIa receptor负责与血中纤维蛋白原联结，形成网状凝集的血小板血栓。此为血小板凝集反应的最终通路。,抗血小板药物的机制,其他：双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸二酯酶对CAMP的降解作用，使血小板中的CAMP浓度增高产生抗血小板作用。奥扎格雷钠：抑制TXA2合成酶。,卒中抗血小板治疗的总体原则,非心源性卒中或TIA（动脉粥样硬化性；腔隙性；隐原性）抗血小板治疗心源
6、性卒中或TIA抗凝或抗血小板治疗(抗凝治疗不适用的情况下）,抗血小板药物&卒中二级预防循证依据,*versus placeboAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,*versus placeboAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke,*versus placeboTIA,transient ischae
7、mic attackAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,reduction in the risk of nonfatal stroke(p0.0001),23%,0,5,10,15,20,25,30,All patients,Previous stroke or TIA,Acute stroke,Risk reduction of nonfatal stroke(%)*,p0.0001,p0.0001,p=0.0003,Antiplatelet therapy for prevention of vascular
8、 events,*versus placebo.2p0.00001 for all outcomes.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 1994;308:81106.,reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke(2p0.00001),22%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,MI,stroke or vascular death,Nonfatal MI,Nonfatal,stroke,Vascular,death,Risk re
9、duction(%)*,迄今为止，有4个抗血小板药物因在临床研究中被证实有确切作用而被FDA批准使用于预防卒中和TIA：AspirinTiclopidineClopidogrel双嘧哒莫（潘生丁）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中循证医学证据,International Stroke Trial 国际卒中研究（IST）19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST）21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安
10、慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,复发性缺血性卒中,1.6%2.3%,二次卒中和死亡,8.2%9.1%,1.0%0.8%,出血性卒中,每1000例患者受益例数 7 SD1 9 SD3-2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07,International Stroke Trial
11、Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,n=40541,ASA 325mg/d 或 160mg/d,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,IST、CAST研究荟萃分析阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率,Aspirin的剂量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,严重血管事件降低（）,Antithrom
12、botic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,605040302010 0,ASA100mg13337,ASA100-325mg43489,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,Victor L et al.Am J Hematol.2004,75:4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验，338191例患者,出血事件发生率,Aspirin的剂量,75mg/d以上和75mg/d以下的剂量在预防卒中
13、/TIA的疗效上没有显著差别；75-150mg/d最为广泛研究，证据最多；没有发现特别的量效范围；没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护作用；在325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。,Ticlopidine3项RCT研究：,The Canadian American Ticlopidine Study(CATS)与安慰剂对照，降低了23%卒中、心梗和血管性死亡事件（250mg/d）；Ticlopidine Aspirin Stroke Study(TASS)；500/d与aspirin650mg/d对照，3年内降低21%的卒中风险，但总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别；African
14、 American Aspirin Stroke Prevention Study(AAASPS)；500mg/d与aspirin650mg/d对照，2年内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。,Ticlopidine副作用：,腹泻（12%）及其他胃肠道反应；皮疹；出血（与aspirin相近）；白细胞减少（2%左右）及血小板减少等。,Clopidogrel,Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events(CAPRIE):75mg/d与Aspirin325mg/d对照，治疗心梗、卒中和周围血管病患者，总的卒
15、中、心梗和血管性死亡事件减少8.7%（P=0.043)；合并糖尿病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的预防与对照相似。,CAPRIE 研究,0 随访期 36月,缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者,随机化分组,阿司匹林组：n=9,586;325mg/天+安慰剂,氯吡格雷组：n=9,599;75mg/天+安慰剂,迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照RCT,1,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,亚组结果显示：对MI和卒中患者阿司匹林/氯吡格雷疗效无差异,CAPRIE研究亚组分析,-40-30-20-10 0 1
16、0 20 30 40,MI人群,卒中人群,PAD人群,P=0.66,P=0.26,P=0.0028,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相对危险降低（）,亚组间疗效具有显著差异（p=0.042）MI人群无统计学差异，且阿司匹林有 优于氯吡格雷的趋势卒中人群无统计学差异近80差异源于PAD人群（周围动脉 疾病）,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究,发生率(%),P=NS,P=NS,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1
17、996;348:132939.,Comparable safety profiles of clopidogrel and ASA,*p0.05CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,Clopidogrel副作用,总体与aspirin相近；比Ticlopidine安全；腹泻与皮疹比aspirin多见；胃肠道症状和出血比aspirin少见；白细胞减少罕见，血小板减少偶见。,Dipyridamole&Aspirin,Accidents ischemiques cerebraux lies a latherosclerose(AICLA):
18、针对卒中/TIA患者，比较安慰剂、aspirin1000mg/d和aspirin1000mg/d+dipyridamole 225 mg/d。与安慰剂相比，后两者的保护作用相近。European Stroke Prevention Study(ESPS-1)：比较安慰剂和aspirin 975mg/d+dipyridamole 225 mg/d，降低卒中38%；降低卒中和死亡33%。,Dipyridamole&Aspirin,European Stroke Prevention Study(ESPS-2):比较aspirin 50mg/d+dipyridamole 400 mg/d；aspir
19、in；dipyridamole;安慰剂。与安慰剂相比，aspirin降低卒中危险18%；16%dipyridamole；37%aspirin+dipyridamole。复方制剂较aspirin和dipyridamole单用有效。,Dipyridamole副作用,头痛最常见出血无明显增加心血管危险未增加（速释制剂可能增加稳定性心绞痛的几率）,Clopidogrel&Aspirin,Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With TIA or Stroke(MATCH)，针对卒中/TIA伴有其他血
20、管危险因素的患者，clopidogrel 75mg/d 对比clopidogrel 75 mg+aspirin 75 mg/d。发生血管终点事件两者相近；合用两药出血危险增加，致死性出血率增加1.3%。,MATCH:increased risk of bleeding with clopidogrel and ASA combination therapy,MATCH,Management of Atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent Transient ischaemic attack or is
21、CHaemic stroke.Diener,et al.Lancet 2004;364:3317.,28个国家随机双盲试验 12562例不稳定性心绞痛和非ST段抬高心梗患者 A组：标准治疗组（包括阿司匹林）+安慰剂 B组：标准治疗组（包括阿司匹林）+氯吡格雷 研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风 试验时间：3-12 个月,CURE 试验,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,Cumulative Hazard Rate,Clopidogrel+ASA*,3,6,9,Months of Follow-up,P.001N=12,562,0,12,RR
22、R 20%,*In addition to other standard therapies.Yusuf S,et al.N Engl J Med.2001;345:494-502.,心梗/中风/心血管死亡,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,Placebo+ASA*,N Engl J Med 2006,354:1,Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alonefor the Prevention of Atherothrombotic Events,CHARISMA,阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究,2006年
23、ACC年会最新公布大规模随机对照临床研究,15603例45岁或以上心脑血管事件高危患者*,随机分组,0 随访期 28月,阿司匹林75162mg/d氯吡格雷75mg/d；n=7,802;,阿司匹林75162mg/d，n=7,801;,研究设计,CHARISMA,*心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,阿司匹林组,阿司匹林氯吡格雷组,P=0.22,CHARISMA,疗效分析,阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组主要疗效无显著性差异,疗效主要
24、终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡,主要终点累积发生率（%）,CHARISMA,安全性分析,加氯吡格雷组出血危险显著高于单纯阿司匹林组,安全性终点 RR（95CI）P值,重度出血 1.25(0.97-1.61)0.09中度出血 1.62(1.27-2.10)0.001,中度出血（次要安全终点）：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度重度出血（主要安全终点）：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,62%,增加25%但无统计学差异,CHARISMA,亚组分析,心脑血管疾病亚组：加氯吡格雷组血管事件下降的同时出血危险增高,（）,2,0,6,4,主要终点事件,6.
25、9,7.9,P=0.046,氯吡格雷组,阿司匹林组,重度出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P0.001,有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,n=12153,8,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,Indirect comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients(
26、excluding those with acute stroke).,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,Direct comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients.,AHA/ASA 指南2006,对于非心源性梗死/TIA，较抗凝剂更推荐抗血小板药物作为预防（I类A级），Aspirin(50 to
27、325 mg/d),aspirin/缓释双嘧哒莫复方制剂,clopidogrel 均可作为起始治疗(IIa类 A级)。Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack，(Stroke.2006;37:577.),AHA/ASA 指南2006,aspirin/缓释双嘧哒莫、clopidogrel较aspirin更安全（IIa类A级）；可以考虑将clopidogrel替代aspirin（IIb类B级），但尚缺足够证据推荐除aspirin外的抗血小板药物；
28、选择药物时要综合评定患者的危险因素谱、耐受性和其他临床情况。,AHA/ASA 指南2006,合用Clopidogrel与aspirin增加了出血的风险，不推荐作为非心源性卒中/TIA的治疗（III类A级)。对aspirin过敏/不耐受的患者，Clopidogrel是合理的推荐用药（II类B级）。对已经服用aspirin预防卒中的患者，没有证据表明增加剂量会提供额外的保护作用。,中国脑血管病防治指南,TIA急性期的抗血小板治疗：大多数TIA患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为50325mg/d.对于阿司匹林不能耐受或应用“阿司匹林无效”的患者，建议应用ASA25mg和DPA缓释剂200mg的复合制剂
29、，2次/d，或氯吡格雷75mg/d.如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规。频繁发作TIA时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集药物。,中国脑血管病防治指南,脑梗死急性期：多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早（最好48小时内）开始使用阿司匹林。溶栓的患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。推荐剂量阿司匹林150300mg/d，分2次服用，4周后改为预防剂量。,中国脑血管病防治指南,二级预防单独应用阿司匹林的剂量为50150mg/d，分2次服用；也可使用小剂量阿司匹林（25mg）加潘生丁缓释剂（200mg）的复合制剂（片剂或胶囊），2次/d；对阿司匹林不能耐受者可
30、选用氯吡格雷，75mg/d.,抗血小板药物&卒中一级预防最新循证依据,女性健康研究(WHS),证实阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防有效的里程碑研究,迄今为止规模最大，持续时间最长的一级预防研究,WHS研究设计,WHS旨在评估小剂量阿司匹林是否降低年龄45岁女性的主要心脑血管事件发生率历时10年、随机、双盲、安慰剂对照、2 x 2析因设计39,876例年龄45岁的健康女性阿司匹林(100mg，隔日一次)或安慰剂,阿司匹林显著降低45 岁健康女性首次卒中危险,首次卒中危险降低17%(p=0.04),缺血性卒中危险降低24%(p=0.009),非致死性卒中危险降低19%(p=0.02),出血性
31、卒中危险无显著增高(p=0.31),WHS研究的临床意义,65 岁的女性服用阿司匹林获益最大阿司匹林显著降低整个受试人群的卒中危险25%有卒中史的人群65 岁，支持在年龄45 岁女性中采取一级预防措施现有证据进一步支持女性可从阿司匹林一级预防中获益,1.Stroke facts.Dallas,TX:American Heart Association(AHA),1988.,怎样选择抗血小板药物？,影响因素疗效副作用伴随疾病价格,Aspirin,价格便宜,长期依从性好,Aspirin+dipyridamole,clopidogrel,血管事件稍少,社会整体效价 比更高,*Based on dru
32、g costs available at http:/.Accessed 24 March 2005.,Cost/benefits of prophylactic low-dose Aspirin,0.05,0.45,2.83,3.67,3.67,Bayer Aspirin,Dipyridamole(generic),Ticlopidine(generic),Clopidogrel(Plavix),Dipyridamole+ASA(Aggrenox),Daily cost*(US$),怎样选择抗血小板药物？,在指南的导引下，兼顾个体化：Aspirin过敏或对其胃肠道副作用不能耐受者clopidogrel；有些患者不能耐受dipyridamole所致头痛；近期冠脉综合症后或支架术后可选用Aspirin+clopidogrel；Aspirin抵抗或卒中合并糖尿病等多种危险因素的高危人群可选用clopidogrel。,Thank you!,
