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1、第八节 肿瘤的病因学与 发病学机制一、肿瘤发生的分子生物学基础,1.原癌基因、癌基因及其产物(1)原癌基因(proto-oncogene):正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列.(2)细胞癌基因(cellular oncogene):正常细胞中存 在的与病毒癌基因相 同的DNA序列,又称原癌基因.(3)癌基因(oncogene):由原癌基因衍生而来的具有转化细 胞能力的基因.,(一)癌基因(oncogene),(4)原癌基因产物和正常功能:生长因子:VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白)核调节蛋白:myc(转录活化蛋白)细胞周期调节蛋白:cyclin、CDK
2、(周期素依赖激酶),2、原癌基因的激活：(1)激活方式:突变:基因结构改变,产生具有异常功 能的癌蛋白.基因过度表达:基因结构未变,由于调 节水平的改变所致.,(2)突变(mutation):点突变(point mutation):ras基因结肠癌、肺癌 染色体重排(chromosomal rearrangements):染色体易位、染色体倒转 基因扩增(amplification):N-myc神经母细胞瘤,主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤,分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤,生长因子PDGF-链 sis 过度表达 星形细胞瘤,骨肉瘤FGF hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增
3、 膀胱癌,乳腺癌生长因子受体EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌,胃癌 CSF-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 甲状腺癌,信号转导蛋白GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌,结肠癌 酪氨酸激酶 abl 易位 白血病核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 Burkitt淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤细胞周期调节蛋白周期素 cyclinD 扩增 乳腺癌,肝癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增 黑色素瘤,分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤,主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤,主要抑癌基因和相关人类肿瘤,细胞表面 TGF-生长抑制 结肠癌
4、 E-cadherin 细胞粘附 胃癌,乳腺癌浆膜下 NF-1 神经鞘瘤细胞骨架 NF-2 不明 神经鞘瘤,脑膜瘤胞浆 APC 抑制信号传导 胃癌,胰腺癌细胞核 Rb 调节细胞周期 骨肉瘤,乳腺癌 p53 大多数人类肿瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 p16 抑制CDK 胰腺癌,食管癌,抑制ras信号传递,调节细胞周期和调亡,亚细胞定位 基因 功能 体细胞相关肿瘤,(3)癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子 生长因子受体 产生突变的信号转导蛋白 转录因子 细胞周期调节因子改变,（二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene),1.正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。,
5、2.常见肿瘤抑制基因:(1)Rb基因:功能调节细胞周期 失活受累细胞进入S期 持续增生(2)p53基因:p53蛋白(野生型):核结合蛋白DNA修复 p53基因突变:细胞不能进入G1期和DNA 修复恶变.,正常p53 和突变p53基因作用,NF-1:抑制ras信号传递 p16:调节细胞周期 APC:抑制细胞传导 WT-1:核转录,(3)其它,bcl-2:抑制细胞凋亡 bax p53,诱导细胞凋亡,(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因,1.端粒:染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。体细胞:无端粒酶,复制50-70次。生殖细胞 恶性瘤细胞,（四）端
6、粒及端粒酶和肿瘤：,端粒酶活性 复制能力很强,单个基因改变不能导致恶变几个癌基因激活两 个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变DNA修复基因改变,（五）多步癌变的分子基础:,恶性转化,二、环境致癌因素与致癌机制,（一）化学致癌因素,直接作用 易感人群 诱发的主要肿瘤,烷化剂 白血病 氯乙烯 塑料工人 肝血管肉瘤 苯 白血病 砷 镍 炼镍工人 鼻癌、肺癌 铬 镉 接触者,化疗病人,主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤,橡胶工人染料工人,矿工农药工人,皮肤癌、肺癌和肝癌,接触者,鼻癌、肺癌,前列腺癌、肾癌,主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤,间接作用 易感人群 诱发的主要肿瘤,芳香胺 膀胱癌
7、石棉纤维 矿工多环芳烃 肺癌 胃癌亚硝胺 肝细胞性肝癌,染料工人橡胶工人,胸膜间皮瘤,吸烟熏烤鱼肉,亚硝酸盐污染食物,黄曲霉毒素,污染食物,肝细胞性肝癌,（二）物理致癌因素,1.离子辐射:x、射线染色体易位 点突变白血病.2.紫外线照射:皮肤癌,（三）病毒和细菌致癌,1.RNA致瘤病毒:HTLV-1淋巴瘤 HPV:生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌 3.幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤,2.DNA致瘤病毒:,三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制,(一)遗传因素 1.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤2.常染色体隐性遗传:Bloom综合症 易发生白血病.,3.作用(1)环境因
8、素起协同作用，环境因素更为重要。(2)对致癌因子易感性。(3)家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病。,1.肿瘤抗原:(1)特异性抗原 肿瘤胚胎抗原:AFP 肿瘤分化抗原:PSA,（二)宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫,(2)相关抗原:,2.抗肿瘤免疫效应机制(1)细胞免疫为主:CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显.NKC:直接杀伤肿瘤细胞.M:在溶解瘤细胞中起主要作用.(2)体液免疫为辅:激活补体 介导NKC参加的ADCC.,3.免疫监视(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率(2)逃脱免疫监视因素:无或弱抗原性瘤细胞存活.MHC MHC表达,协同因子 肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-细胞毒性T细胞凋亡,瘤细胞避开攻击,
