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1、癌细胞能量代谢的特点及代谢中的应用,主讲人：陈伟,1,了解能量代谢,1,2,3,生物氧化,肿瘤细胞能量代谢特点和应用,能量代谢的定义？,能量代谢:指体内物质代谢过程中所伴随的能量释放、转移、贮存和利用的过程。也就是从能量方面来观察物质代谢。在能量代谢方面，在化学键能（呼吸、发酵）或光能（光合成）直接转化成热量前转换成ATP，但是转化的效率为3060，转化成热能的一部分用于维持体温，或补偿由于蒸发而散失的热量等。捕获和贮藏的化学能根据需要而转换成力学能、电能、光能等。生物体的能量代谢也服从于热力学第二定律。如果对生物界能量代谢的能流追根问底的话，那么太阳能几乎是一切能的来源。,Part1：了解能
2、量代谢,动物机体能量来源与去路图,植物能量代谢图,微生物能量代谢图,Part2：生物氧化,生物氧化 糖类、脂肪、蛋白质等有机物质在细胞中进行氧化分解生成CO2和H2O并释放出能量的过程称为生物氧化（biological oxidation），其实质是需氧细胞在呼吸代谢过程中所进行的一系列氧化还原反应过程。在真核细胞内生物氧化多在线粒体内进行；在不含线粒体的原核生物（如细胞）体内生物氧化则在细胞膜上进行。,1.生物氧化是在生物细胞内进行的酶促氧化过程，反应条件温和（水溶液，中性pH和常温）。2.氧化进行过程中，必然伴随还原反应的发生。同时，水是许多生物氧化反应的氧供体。通过加水脱氢作用直接参予了
3、氧化反应。3.在生物氧化中，碳的氧化和氢的氧化是非同步进行的。氧化过程中脱下来的氢质子和电子，通常由各种载体，如NADH等传递到氧并生成水。,生物氧化的特点,高能磷酸化合物,高能磷酸化合物在生物机体的能量转换过程中起着很重要的作用，在机体内有很多高能磷酸化合物，其磷酸键中贮存有大量的能量，这种能量称为磷酸键能。这类化合物的典型代表是三磷酸腺苷（ATP),其他高能化合物,高能化合物之间的转换,呼吸链（respiratory chain)概念：线粒体内膜中的一系列递氢和递电子酶及其辅酶按照一定顺序排列成的连锁性氧化还原体系。,氧化磷酸化呼吸链中电子的传递过程偶联ADP磷酸化，生成ATP的方式，称为
4、氧化磷酸化；是体内产生ATP的主要方式。,A 代谢脱下的成对氢原子（2H）通过多种酶和辅酶所催化的连锁反应逐步传递，最终与氧结合生成水；B 该酶和辅酶按一定顺序排列在线粒体内膜上；C 此过程与细胞呼吸有关。因此，称为呼吸链。,NADHFMN(Fe-S)Qbc1caa3O2,琥珀酸FAD(Fe-S)Qbc1caa3O2,NADH氧化呼吸链,琥珀酸氧化呼吸链,氧化磷酸化（oxidativephosphorylation）,呼吸链中电子的传递过程偶联ADP磷酸化，生成ATP的方式，称为氧化磷酸化；是体内产生ATP的主要方式。,part3 肿瘤细胞能量代谢特点及应用,肿瘤细胞与人体正常细胞在代谢上有些
5、不同,这主要体现在能量代谢和物质代谢上。肿瘤细胞能量代谢的特点表现在活跃地摄取葡萄糖和谷胺酰胺,进行有氧糖酵解(Warburg效应)。这种看上去很不经济的能量供给方式对肿瘤细胞却是必需的,它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量,也为它们提供了生物合成的原料。,正常细胞的能量代谢,细胞代谢依赖ATP提供能量。细胞产生ATP的方式主要有两种,糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解是指在细胞质中分解葡萄糖生成丙酮酸的过程,此过程仅产生2个ATP。正常细胞从糖酵解中获取大约20%30%自身代谢所需的能量。在有氧条件下,丙酮酸被转运至线粒体内进一步氧化分解生成乙酰CoA进入三羧酸循环（TCA cycle),经氧化磷酸化完
6、全分解成水和二氧化碳并产生ATP和NADPH。这一过程提供了细胞代谢所需能量的70%。在缺氧条件下丙酮酸被乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDH-A)还原为乳酸,伴有NADH的氧化过程,形成的NAD+对维持糖酵解过程是必需的,肿瘤细胞七大特性,1肿瘤的自我增殖能力2凋亡抵抗3无限的复制潜能4对抗生长信号的不敏感性,5持续的血管生成能力6组织侵袭转移能力7有氧糖酵解能力非常强,其中有氧糖酵解是肿瘤的最重要特征之一，他为肿瘤细胞提供了生存优势目前多数观点认为恶性肿瘤不仅是一种基因病。也是一种能量代谢性疾病。,肿瘤细胞糖酵解代谢活跃的机制,1：HIF的激活导致肿瘤细胞糖
7、酵解增加 肿瘤组织由于其快速生长的特点,加之肿瘤组织的血管结构异常导致供血减少,因此缺氧是肿瘤细胞普遍存在的状态。缺氧的微环境会刺激细胞低氧诱导因子(hypoxia induciblefactor,HIF)基因的转录而HIF1的激活使葡萄糖转运子糖酵解酶的表达增加并加速糖酵解，结果使乳酸产生增多，增加肿瘤微环境的酸性进而促进糖酵解，此外，HIF1也能激活丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs)，PDKs使线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合体失活，减少葡萄糖来源的丙酮酸进入三羧酸循环，因此使氧化磷酸化和氧消耗减少，使肿瘤细胞的糖酵解增加，并在低氧条件下节约氧，因此进一步促进了肿瘤的有氧糖酵解的发生。,2基因表达的异
8、常改变,糖酵解关键酶或载体活性或数量的改变也与基因的异常改变密切相关，如原癌基因Ras,Myc等异常活化，或是抑癌基因如P53突变等的失活。癌组织中普遍存在的缺氧微环境会进一步增加这些基因和酶的活性。缺氧和Ras蛋白也通过增加 HIF-1和HIF-2上调糖酵解。HIF-1的激活在癌细胞糖酵解相关酶或载体的转录和翻译过程中扮演重要角色。,3线粒体氧化磷酸化功能的损害,有氧糖酵解的另一个重要环节是线粒体功能缺陷,会造成线粒体氧化磷酸化功能的损害。引起线粒体氧化磷酸化功能的损害的原因有多种,如线粒体DNA变异、电子传递链机能障碍、能量代谢相关酶类的表达异常等。,葡萄糖经GLUT进入细胞后经糖酵解生成
9、丙酮酸，在正常条件下丙酮酸在线粒体内进行氧化磷酸化，而在缺氧条件下丙酮酸被LDH-A还原为乳酸，癌细胞即使在有氧条件下也将丙酮酸转化成乳酸癌细胞还具有大量摄入谷氨酰胺供其生长的能力Myc和P53分别在不同层面影响细胞能量代谢myc激活或p53失活使癌细胞能量代谢向有氧糖酵解倾斜,某些癌细胞线粒体中高浓度的ROS抑制了顺乌头酸酶活性,结果柠檬酸被运送到胞质,由柠檬酸裂解酶(ACL)分解为草酰乙酸(OAA)和AcCoA。OAA被还原成苹果酸再被运回到线粒体中。在线粒体中苹果酸又被转换成OAA(在此过程中产生的NADH抑制三羧酸循环),与Ac-CoA反应生成柠檬酸完成三羧酸循环。Ac-CoA(包括来
10、自线粒体的)主要用来合成脂肪酸和胆固醇。截短的三羧酸循环是不完全的三羧酸循环,几乎不产生能量,但它却为快速生长的肿瘤细胞提供了大量供生物合成的原料。,癌细胞能量代谢异常的实现途径,1.癌细胞的葡萄糖转运载体的活性增高 癌细胞具有很高的能量需求，而糖酵解是一种相对低效的代谢方式，这就要求癌细胞增加葡萄糖的摄取和利用。癌细胞葡萄糖转运体（Glut）的表达水平明显高于正常细胞。2.糖酵解关键酶的活性升高 癌细胞糖酵解增强的重要原因是一些关键酶的基因表达增强，相应蛋白质的合成增加，活性增高。糖酵解的关键酶有已糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶1（PFK-1）和丙酮酸激酶等。,癌细胞进行有氧糖酵解的生理意义,
11、1：首先肿瘤细胞采用有氧糖酵解方式可以代谢更多的葡萄糖，为核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础 2：其次，糖酵解产生的乳酸排出到胞外，使肿瘤 细胞局部保持酸性环境，有利于肿瘤细胞对周围组织的侵袭,3 磷酸戊糖旁路途径活性增强导至NADPPH和谷胱甘肽的产量增加，两者将会增加肿瘤细胞对氧化损伤和一些化疗药物的抵抗,4 糖酵解路径比氧化磷酸化短，所以通过糖酵解 方式产生ATP的速度比氧化磷酸化更快，更能满 足肿瘤细胞快速分裂生长的需求。,临床应用 以能量代谢作为靶点进行靶向治疗,有氧糖酵解是癌细胞区别于正常细胞的显著特征，癌细胞异常的能量代谢有望作为分子靶向治疗的重要靶点 1：HK-2
12、是Myc和HIF-1的重要调节靶点，多年前已被作为分子靶向治疗的靶点。而最近的蛋白质组学研究表明3-溴丙酮酸实为3-磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂。尽管缺乏特异性，并具有烷化作用，但3-溴丙酮酸在体内具有强大的抗肿瘤效应。2：作为另一个Myc和HIF-1的下游调节位点，LDH-A在肿瘤形成中扮演关键角色。使用LDH-A抑制剂可抑制体外培养肝癌细胞生长，减少癌细胞ATP水平，增加化疗药物敏感性，但不影响正常细胞的糖代谢。,3：研究表明，二氯乙酸DCA可通过“正常化”癌细胞异常能量代谢杀伤癌细胞。DCA可抑制癌细胞糖酵解，促进氧化磷酸化，增加线粒体H2O2，激活电压门控K+通道。4：糖酵解的其他关键酶如丙
13、酮酸激酶、异柠檬酸脱氢酶、磷酸果糖激酶 也可作为肿瘤治疗的潜在靶点。另外，癌细胞的氨基酸和脂肪代谢也存在一定程度的异常改变。属于氨基酸的谷氨酰胺也与癌细胞的代谢密切相关，也可作为治疗靶标,（二）Warburg效应用作肿瘤诊断,18F-氟脱氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose,18FFDG)为葡萄糖代谢示踪剂,是目前临床和研究应用最广泛、最成熟的肿瘤代谢显像剂。18F-FDG和葡萄糖的分子结构相似,在注入体内后,18F-FDG与葡萄糖一样通过细胞膜上GLUT进入细胞内。18F-FDG进入细胞后在己糖激酶II(HK-II)的作用下被磷酸化,形成6-磷酸-18FDG(6-P-18FD
14、G),但与葡萄糖不同的是,6-P-18FDG不能被进一步代谢,而是滞留堆积在细胞内。肿瘤细胞由于具有高摄取葡萄糖的特点,故能聚集较多的18F-FDG,结语,细胞无氧糖酵解的发生可以是微环境的改变，特别是缺氧所致；也可以是基因异常表达的表型改变。未来深入研究癌细胞的能量代谢特点及其与环境及基因表达的关系有助于深入了解癌细胞的生物学特点，也为以能量代谢的关键酶或载体为靶点进行分子靶向治疗提供了理论基础。然而，癌细胞的能量代谢存在巨大的异质性，不仅与所处的微环境、基因表达、信号转导通路等相关，也与癌细胞的来源有关，因此以能量代谢为靶点进行治疗也存在一定的挑战。目前，一些针对糖酵解关键酶或葡萄糖转运载体的抑制剂被应用于体内或体外研究中。,敬请指正,谢谢,
