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1、IV期临床试验设计与实施案例,姚 晨北京大学 临床研究所北京大学第一医院医学统计室,内容,2,内容,3,期临床试验概念的变革,1999年：新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。2002年：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,4,期临床试验概念的变革,2005年：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2007年：新药上市后应用研究阶段。其目的是考
2、察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,5,ICH E9 认为,期临床试验：治疗探索性（Therapeutic Exploratory）期临床试验：治疗确证性(Therapeutic Confirmatory)期临床试验：治疗应用性(Therapeutic Use)期临床试验同期、期同样重要。,6,为什么要进行期临床,上市前试验的局限性上市前研究未解决的问题上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一致的信号(signals)进一步对安全性的考虑建立风险-收益差额模型更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等
3、情况建立风险管理程序,7,期临床试验目的,考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。,8,内容,9,方案内容,IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容；,10,方案内容,临床试验批件
4、通过伦理委员会知情同意书,11,方案内容-研究方法,开放试验，不要求设对照组但，采用何种设计应根据试验目的而定。安全性-可不设置对照组疗效评价-需要对照组相应的随机、盲法等方法的应用,12,方案内容-研究对象,宽松的入选排除标准有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求，但是较、期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群的期试验，应在相应人群中完成,13,方案内容-研究对象,登记研究疾病登记：拥有同一种疾病的病人产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病人健康服务登记,14,方案内容-样本量,病例数：2000例应计算符合统计学要求的样本量最小样
5、本量需求：“3法则”,15,ADR总体发生率、发现率(至少发现1例)与样本数关系,方案内容-样本量,庞大的病例数是因为期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验组与对照组的显著性差异不大的问题。,16,方案内容-主要指标,安全性评价：则为安全性指标方案中应提出明确的定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等,17,方案内容-合并用药,不像、期试验，对合并用药有严格的规定。除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药均可使用。可考虑与其它药物合并使用进行分组。,18,实施案例,XXX降糖新药（注册分类为一类新药）已批准上
6、市试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。样本例数：2400,19,内容,20,期临床试验方案设计的特点,因病例数众多，期临床试验可以设计成多个试验，用于不同的人群，特别是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者），合并不同的治疗方案，证明不同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗效则需要随机对照，若只是考察安全性即可以进行开放试验。,21,临床试验（、期）VS.观察性研究和期临床,无暴露,有暴露,疾病（无）,疾病（有）,无暴露,有暴露,疾病,疾病,危险因素暴露情况,临床试验,队列研究/登记研究,病例对照研
7、究,IV,两种方法的比较,23,统计分析方法,控制混杂的几种方法 随机化(临床试验)限制 只收集同类人群数据匹配 选择与病例相匹配的对照分层分析统计学模型敏感度分析倾向性评分分析方法（Propensity scores）边际结构模型（Marginal structural models）工具变量分析（Instrumental variable analysis）,24,内容,25,药企为申办者,上市前研究-科学/政策导向上市后研究市场导向,26,药企为申办者,期临床试验在市场的控制下一个抗抑郁药19/21 个研究呈现出好的结果。比竞争者更低的剂量不同的服药时间简单的（服药）条件无双盲,27,药企为申办者,变相广告播种研究-指申办方有偿或无偿的向医生提供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集资料的研究。设计问题组织问题,28,结论,申办者应该采取多种措施消除有关方面（包括医院、受试者、监管机构）对新药的期临床试验兼有促销目的的疑虑，以利于期临床试验的进行。所以，应该将促销目的排除于期临床试验之外，真正的进行广泛人群的安全性、有效性研究。,29,30,Thank you!,
