药事管理第四章药品研究与注册PPT课件.ppt

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1、1,药 事 管 理 学,药品研究与注册管理,2,第四章 药品研究与注册管理,第一节 药品研究与注册管理的发展第二节 药品注册管理定义与概念第三节 药品研究质量管理规范 GLP/GCP第四节 特点,3,第四章 药品研究与注册管理,第一节 药品研究与注册管理的发展一、背景、历史与现状二、目的、意义、指导思想三、管理机构,4,第一节 药品研究与注册管理的发展,一、背景、历史与现状1962年“反应停药害”事件，世界各国加强药品研究的监督。我国改革开放30年来，完善法律法规，新药管理、GLP、GCP、药品注册管理，源头监管得到加强。1978年 新药管理办法（试行）1985年 新药审批办法1999年 GL

2、P、GCP、仿制药品审批办法 进口药品管理办法2002年 药品注册管理办法2007年 修订颁布新药品注册管理办法,5,第一节 药品研究与注册管理的发展二、目的、意义、指导思想,目的1）在药品研究阶段，通过科学评价，规范药品注册行为，保证上市药品安全有效。2）在保证药品安全有效、质量可控的基础上，通过行政许可、提高准入门槛、知识产权保护等手段，鼓励创新，促进医药行业又好又快发展。3）保障和促进公众健康。在药品研制、生产、流通、使用等一系列环节中，药品注册管理处于药品监管的起始阶段，从源头上对药品安全性和有效性进行评估和监管。,6,第一节 药品研究与注册管理的发展二、目的、意义、指导思想,药品注册

3、监管指导思想的发展完善轨迹保证安全有效、质量可控鼓励创新，防止低水平重复防止不规范和弄虚作假行为保护合法权益，维护公众使用特殊药品需要保护知识产权，评估药品上市价值与国际药品研究注册监管方法接轨以上指导思想逐渐完善，不断提高对监管规律的认识。,7,三、药品注册管理机构国家药监局主管全国药品注册工作负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。省级药监局新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式审查部门。负责对药物研制和临床试验的现场核查，负责药品再注册的审批或备案；管辖范围内的药品补充申请审批和备案

4、。,8,药品审评中心药品注册的技术审评机构。负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家药监局审批确定。中国药品检定研究院和省药品检验所负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。药品认证管理中心负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。,9,第二节 药品注册管理定义与概念药品注册及管理的原则药品注册申请的类型药品批准文号的格式药品拟上市前注册审查过程临床前研究内容临床试验的类别、分期和要求特殊审批药品新药的监测期,10,1.药品注册是指国家药监局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、

5、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。2.药品注册工作原则公开、公平、公正；信息公开；保密；3.药品注册申请 5类 新药申请 仿制药申请 进口药品申请 补充申请 再注册申请,11,新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请是指生产国家药监局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；生物制品按照新药申请的程序申报。进口药品申请是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册

6、申请。再注册申请是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。,12,4.药品批准文号的格式,药品批准文号的格式：国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号；新药证书号的格式：国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号；进口药品注册证证号的格式：H（Z、S）4位年号4位顺序号；医药产品注册证（中国港、澳、台 制药厂商申请注册的药品）H（Z、S）C4位年号4位顺序号；其中 H代表化学药品 Z代表中药 S代表生物制品 J代表进口药品分包装 C代表产品注册,13,5.药品拟上市前注册审查过程,第一阶段：准备做药物临床研究，申报审批前期研究情况审查临床前实验资料；根据国家行业规划

7、和政策，对药品上市价值进行评估；现场核查；核发药物临床试验批件。第二阶段：临床研究已经完成，准备生产上市审查研究机构资格，临床试验资料和执行GCP情况；临床试验和生产现场核查；核发新药证书或者药品批准文号；可以生产、上市。,14,6.临床前研究内容该阶段作为探索性研究，无需审批；一旦注册需要，药品研究机构登记备案，以备现场检查。研究资料药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学

8、特征、遗传稳定性及免疫学等 以上凡涉及动物、细胞等安全性试验，必须符合GLP,15,6.临床试验类别、分期、要求,I期 临床试验 II期 III期 IV期 生物等效性试验 生物利用度对照 随机对照,重点掌握,16,I 期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。（健康受试者20-30例）II 期临床试验：治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，包括为III期临床试验研究设计给药剂量方案提供依据。采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。（适应症病例数大于100例）,17,III期临床试验：治疗作用确

9、证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。试验应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。（病例数大于300对）IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。考察广泛使用后的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。（病例数大于2000例）,18,临床试验分期、方法、考察目的一览表 I期 健康人 20-30例 重点考察安全性II期 适应症病人 100对 随机盲法对照 重点考察有效性、推荐剂量、安全性III期 适应症病人 300对 多中心 扩大考察有效性、安全性批准生产上市以后IV期 上市后监测 2000例重点考察安全性、特殊性

10、、不良反应,19,临床试验类别（了解）,生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物利用度对照试验（18-24例）样品血药浓度 相对生物利用度=1 对照品血药浓度 血管外给药血药浓度 绝对生物利用度=静脉注射血药浓度,20,7.特殊审批药品 国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。（优先、加快）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其

11、制剂、生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。,21,实例阿尔茨海默氏病治疗药物：目前该病是国际药物开发领域研究的热点，也是尚未解决的医学难题。2009年批准国产盐酸多奈哌齐片用于治疗“重度阿尔茨海默病”增加适应症的临床研究申请。抗甲型H1N1流感药物和疫苗：面对严峻流感疫情形势，批准磷酸奥司他韦改进生产工艺、扎那米韦吸入粉雾剂进口、甲型H1N1流感疫苗生产上市。,22,20082009年特殊审批注册的药品,抗肿瘤药物。批准37个国产抗肿瘤药的上市，其中13个为未曾在国内上市销售的药品。批准13个进口抗肿瘤药的上市

12、，其中12个为首次批准进口的抗肿瘤药。此外，还批准了56个抗肿瘤新药进入临床试验。抗艾滋病药物。批准两种抗艾滋病药物的国产仿制申请（奈韦拉平片和拉米夫定片），批准两个新抗艾滋病药的进口申请（马拉韦罗片和富马酸泰诺福韦二吡呋酯片）。此外，批准6个抗艾滋病新药进入临床试验，包括1个创新性抗艾滋病疫苗。肝炎治疗药物。批准12种治疗乙型肝炎的国产药物上市。此外，批准6个治疗乙型肝炎药品进入临床，其中1个为全新化合物。,23,8.新药的监测期国家药监局根据保护公众健康的要求，对批准生产的新药设立监测期，继续监测该新药的安全性。监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口。（兼有知识产权保护的含义）新药的监测

13、期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。,24,第三节 药品研究质量管理规范,一、药品非临床研究质量管理规范 GLP 二、药物临床试验质量管理规范 GCP,25,药品非临床研究质量管理规范（GLP）,1.背景1972年 新西兰GLP立法 1975年 美国 FDA调查了55个研究中心 发现实验合格率为40%举行听证会并突检二个研究所 工业与生化所 无效594/801项 生物与土地所 无效24/66项1979年 美国等国家相继立法，实行 GLP,26,第三节 GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,问题环境 水源 杀虫剂 饲料无原始记录 无法复核动物尸检不规范 漏检 报喜不报

14、忧专业人员不熟练 无专业资格化学品不标准无标准操作规程细胞、菌株污染,27,第三节 GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,怎么办？重做复核？可能性？监督管理效率？社会效益与经济效益？解决思路第一：实验室资格审查第二；安全性试验存在的缺陷，可以通过对研究机构、人员、研究程序的控制弥补；可以制定统一的标准来加以弥补。,28,第三节 GLP、GCP一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,2.实施GLP的目的意义 通过对药品研究的设备、设施、研究条件、人员资格与职责、操作规程的严格要求，保证药品安全性评价数据的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。Good Laboratory

15、 Practice,29,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,2.实施GLP的目的意义国际经济合作组织16国相互签署双边承认备忘录：相互进出口药品并承认实验数据节约资源、时间、研究费用；保护生态、保护环境、保护动物；中国尚未加入,30,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,1993年 国家科委 GLP1999年 国家药监局颁布 GLP2003年9月1日起施行要求一、二类新药必须按 GLP2007年 要求进行GLP认证2010年 有46家研究机构通过GLP认证,31,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,3.GLP的适用范围非临床研究同时涉及评价药品安全性的试验、动物和细胞生物的实

16、验提问：分析在临床前研究中，如稳定性 药效学 刺激性 三致 依赖性、药理、毒理等实验，那些需要符合GLP标准？,32,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,自2007年1月1日起未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品，未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂，从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，中药注射剂以上4类新药的非临床安全性评价研究，都必须在通过药物GLP认证的实验室进行。,33,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,4.GLP的QM、QC、QA体系 组织机构设置 试验负责人 试验实施 总结报告（人 设施 设备 SOP 方案 记录

17、 档案）主任 QA部门 定期检查 检查报告,34,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,4.GLP的QM、QC、QA体系 人员档案：学历、专业培训、工作经历条件：熟悉GLP、SOP 严格的工作作风 讲究个人卫生，防止受试品污染 有健康和自我保护意识,35,一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）,4.GLP的QM、QC、QA体系 实验室管理硬件、软件均按要求配备；分工明确，按SOP操作，将偏差降至最低；保证实验方法的统一性；专人管理质量记录全部拷贝二份备查。设施、设备,36,第三节 GLP、GCP二、药品临床研究管理规范（GCP）,背景1963年赫尔辛基宣言 人体生物医学研究国际道德指南1

18、978 美国 1986 德国1988 英国 1989 日本1992 WHO倡导 1995 ICH互认1999 中国颁布 2003 施行 2004 资格认定2010 全国有298家医疗机构具有资格2010.11 颁布药物临床试验伦理审查工作指导原则,37,第三节 GLP、GCP二、药品临床研究管理规范（GCP）,2.实施目的意义和遵循标准为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的利益，并保障其安全。科学标准 伦理标准 Good Clinical Practice,38,3.保护受试者的个人权益GCP规定保护受试者权益的原则，公正、尊重人格，力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。主

19、要措施1）伦理委员会 医药专家 律师 其他单位 性别要求2）受试者签署知情同意书 目的 过程 受益 风险 信息 保密 损害治疗 补偿实例中国首例 米菲司酮4500份知情同意书美国-非洲 AZT与安慰剂,39,二、药品临床研究管理规范（GCP）,4.其他概念研究者 临床试验基地申办者 监查员 由申办者任命 医药专业人员 熟悉临床实验多中心试验 实例：抗幽门杆菌药物能否预防胃癌 山东农村 几千例对照试验,40,第四节 特点一、药品注册中知识产权问题的规定二、源头监管模式,41,一、药品注册中知识产权问题的规定,注册申报中知识产权状态说明的要求药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解

20、决。对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。,42,二、源头监管模式,第一阶段检验控制质量模式生产工艺确定，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。事后的行为 抽查检验第二阶段生产控制质量模式药品质量控制点前移，从生产的各个中间环节来综合控制药品的质量。第三阶段设计控制质量模式药品质量控制点前移至源头，在药品的设计与研发阶段，通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，生产与检验方法，全面控制药品质量。,