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1、1,中国药典凡例附录介绍,四川省食品药品检验所 袁军,2,药典的定义,药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今,3,中国药典发展简况,中国自古修编药典新修本草公元年唐朝太平惠民和制局方公元年中华药典年，国民党政府卫生署参照英美药典编写,4,中国药典发展简况,中华人民共和国成立后，年卫生部成立药典委员会，开始组织编写药典1953年版中国药典仅有一部1963年版中国药典分为一、二部1977年版中国药典1985、1990、1995、2000版中国药典2005版中国药典分为一、二、三部2010版中国药典
2、分为一、二、三部中国药典（增补本）基本每年一部,5,药典基本内容,药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录检测方法制剂通则：原则性要求+必检项目【】,6,2010版药典修订内容,品种数 2005版 2010版 增加 修订一部 1164 2165 1019（饮片439）634二部 1967 2271 330（辅料60）1500三部 101 131 37 94,7,附录 2005版 2010版 增加 修订 一部 98 112 14 47 二部 137 152 15 69 三部 134 149 18 39指导原则 2005版 2010版 增加 10 16 6,8,一、凡例,定义：略内容：（一）
3、增加内容：总则、正文、附录。1、总则：明确了药典的组成、内容、英文名；明确了凡例与附录的地位；明确中国药典的各项规定仅针对符合GMP的产品而言。,9,2、正文：明确收载的标准为按批准的处方、工艺、贮藏条件所制定的技术要求；规定了正文的排序。3、附录：明确附录的收载内容为制剂通则、通用检测方法、指导原则。,10,（二）修订内容：3、名称与编排：规定了药典中收载的药品名称命名原则。2010版删去对正文的描述。4、项目与要求：按药品标准内容逐一规定各项下应该明确的内容。2010版增加：（1）制法项的规定：明确工艺应验证并经批准，生产过程符合GMP。（2）明确生产过程引入的有机溶剂应能有效革除，如标准
4、正文未明确规定，但生产中确有引入，应按附录相关规定执行,11,（三）未修订内容5、检验方法与限度：明确药典收载方法为仲裁方法；对正文中提及的限度、数字进行了明确规定。6、标准品、对照品：明确了其定义、用途及标定和供应。7、计量：规定了计量单位、符号及正文中各类温度、浓度等的具体范围。8、精确度：对取样量的准确度和试验精密度作出了明确规定。,12,9、试药、试液、指示剂：对药典中涉及的上述三类进行了说明。10、动物试验：11、说明书、包装、标签：,13,二、附录,（一）、增加内容药用辅料J离子色谱法L2-乙基已酸测定法M蛋白质含量测定法N合成多肽中的醋酸测定法,14,制药用水电导率测定法核磁共振
5、波谱法K锥入度测定法L溶血与凝聚测定法,15,（二）修订内容制剂通则中12个检查方法44个指导原则6个其他7个,16,（三）删除内容原VIIG甲氧基测定法（并入VIIF甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法,17,三 制剂通则修订内容,A 片剂1、含片：药物缓慢溶解缓慢溶化 持久局部作用局部或全身作用 崩解时限检查溶化性检查,18,咀嚼片：吮服使片剂溶化咀嚼后吞服 删去“经胃肠道发挥作用或经胃肠道吸收发挥作用。控、缓释片：删去介质“水”，仅保留“规定的介质”。,19,B 注射液1、明确：注射液所用原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制，并应符合注射用的质量要求。2、明确：注射液必要时应进行相应的安
6、全性检查。如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等。,20,3、明确：注射剂所用辅料在标签或说明书中应标明其明称。4、增加渗透压摩尔浓度检查。,21,C 酊剂1、原则要求项下规定：酊剂应检查乙醇量。2、增加甲醇量检查：照一部附录进行。,22,E 胶囊剂1、硬胶囊项下增加“半固体或液体”充填。2、缓、控释胶囊删去介质“水”（同片剂）。,23,G眼用制剂1、明确为“无菌制剂”。2、增加渗透压摩尔浓度检查。3、删去微生物限度检查。,24,K 糖浆剂1、明确“一般应检查相对密度、PH值等”。2、装量检查中明确了单剂量糖浆剂的检查方法：多剂量照最低装量检查法。,25,L 气雾剂1、
7、原则性要求下增加：四、气雾剂容器的要求。五、定量气雾剂释出的主药含量、雾滴、每揿主药含量的要求。七、贮藏条件要求。2、删去泄漏率检查。,26,N 颗粒剂 原则性性要求明确“颗粒均匀”。Q 耳用制剂 删去滴耳剂中“也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。,27,IR鼻用制剂：删去滴鼻剂中“也可将药物以粉末、颗粒、块状或片状形式包装，另备溶剂，在临用前配成澄明溶液或混悬液。IT 搽剂 涂剂 涂膜剂1、删去“所含药物有些为表皮吸收”。2、增加无菌检查：用于烧伤或严重创伤的搽剂 涂剂 涂膜剂应进行无菌检查。,28,凝胶剂原则性要求下增加“一般应检查PH值”。
8、,29,四、药用辅料,1、定义：指生产药品和调配处方时的赋形剂和附加剂。2、功能：赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等。3、分类：略4、要求：略,30,5、质量标准制定：（1）、与生产工艺及安全性相关的常规试验。（2）、影响制剂性能的功能性试验。（3）、同一辅料不同给药途径质量要求不同6、包装上应注明“药用辅料”及适用范围、包装规格及贮藏要求。,31,五、药品标准起草重点内容,（一）固体口服制剂溶出度：（1）对难溶、微溶的药物必须考察并收入质量标准。（2）主药易溶，但制剂工艺阻碍了其溶出，必须考察。（3）经考察崩解时限与溶出速率完全相关的，可不收入质量标准。,32,溶出度收载情况,
9、1985年版开始收载，7个1990年版 14个1995年版 128个2000年版 205个2005年版 266个2010年版,33,溶出度测定法,方法的选择：选择篮法或浆法，需根据药品的释放特性。有的产品释放慢，采用篮法，不影响溶出度测定，而有的产品释放快，产品迅速崩解并沉至溶出杯的底部，用篮法搅不到底部药物，会致使溶出度不符合规定。转速：不提倡采用高速，转篮法：100r/min；浆法：50r/min；小杯法：35r/min。,34,溶出度测定法,溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液，水，pH6.8缓冲液，必要时，加0.5%SDS或吐温80，特殊情况可加乙醇、异丙醇适量，缓控释制剂不得加有机溶剂
10、。溶出标准：45，70以上。缓控释制剂释放度至少3个点。溶出介质的量要符合漏槽条件，即释放介质的用量，应是形成药物饱和溶液所需量的3倍。控释制剂要求研究水、pH13,pH4.5,pH6.8,pH7.4缓冲液对释放速度的影响。,35,溶出度测定法,判断标准:6片中有1片低于Q-10%但不低于Q-20%且平均溶出量不低于Q才可复试 空心胶囊干扰 空白读数标示量25%方法无效 空白读数标示量2%忽略不计一些胶囊在溶出介质中溶胀而不崩解，可以考核加入酶的方法，本版药典罗红霉素胶囊，加胃蛋白酶；阿奇霉素胶囊加胰酶的方法。,36,溶出度测定法,溶出度检测方法不要求一定与含量测定方法一致。例如：溶出度UV法
11、 含量测定HPLC法,37,对照品的制备需注意之处，难溶药物先用少量有机溶剂溶解，再用溶出介质稀释。复方缓释制剂：每个成分应进行释放度检查。,38,影响溶出度试验结果的因素,1、溶出试验仪的物理参数浆叶、网篮的高度及底端抖晃度转杆与溶出杯的中心度、垂直度转杆、浆叶、网篮对溶出的干扰溶出杯的一致性及内壁质量水浴温度、转杆转速仪器的水平度,39,影响溶出度试验结果的因素,2、相关试验操作因素仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光照射等）溶出介质的脱气程度取样点高度不准确过滤不清滤膜吸附,40,影响溶出度试验结果的因素,胶囊壳干扰溶出介质挥发转篮篮体网孔改变转篮干湿多次取样介质体积变化,41,影响
12、溶出度试验结果的因素,3、标准本身因素药品质量标准的科学性、可操作性、溶出数据进行处理时存在不同的计算公式等,42,影响药物溶出的因素,药物颗粒的大小药物的晶型赋形剂的成分制片的压力生产环境的湿度（制剂吸潮）,43,溶出介质中常用的表面活性剂,十二烷基硫酸钠 SDS聚山梨酯20-80（吐温20-80）溴化十六烷基三甲胺月桂基二甲基氧化铵,44,溶出度与崩解度,对于难溶药物而言，虽然崩解时限合格，却并不一定能保证药物快速完全的溶解出来，也不能保证具有可靠的疗效，因此难溶性药物必须进行溶出度检查。主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出情况良好，溶出度检查项目可不定入标准中，但新药研究时
13、，在工艺研究中仍应对溶出度进行考察。,45,溶出度与生物利用度,生物利用度能最真实地反应机体对药物的吸收情况，但这种测定耗时长、费用大、操作复杂，不可能直接作为制剂控制的常规检查方法，所以通常采用溶出度或释放度试验替代体内试验。如果两个药品在不同溶出介质下溶出曲线相似，则它们基本表现为生物等效。,46,（二）原料及注射剂：杂质：外来的、合成副产物、降解物。杂质的定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品标准中的杂质：在按照经国家药监部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由生产工艺或原辅料引入的杂质或经稳定性试验确证在贮存过程中产生的降解产物。,47,杂质检查,药品标准中的杂质不
14、包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来杂质。对于假劣药品，必要时根据具体情况，采用非法定分析方法予以检测。,48,杂质检查,通常两种方法：薄层色谱法、高效液相色谱法,49,薄层色谱法,薄层色谱系统适用性试验1、检测限 杂质检查时 限度对照溶液（一般为对照溶液稀释510倍）应显示清晰斑点2、比移值 确定 主成分、杂质定位3、分离度 待测物中难分离物质对应能清晰分离 杂质对照品与待测物主成分应分离,50,薄层色谱法,4、测定法 杂质对照品法、自身对照法、两者并用 杂质对照品 单一杂质与限度对照品溶液比较；多杂质与系列杂质对照品溶液比较；自身对照 单一杂质与限度对照溶
15、液比较；多杂质与系列对照溶液比较；杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量5、检视 本色、显色、荧光、荧光猝灭等,51,高效液相色谱法,加强分离度要求（因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证）采用杂质对照品；采用混合对照品（纯度较差的原料药）、通过化学处理或其它方法制备系统适用性试验用样品，注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质峰占约1%-5%为佳；,52,高效液相色谱法,选择杂质对照品如头孢羟氨苄选用杂质7ADCA与苯甘氨酸。选择降解物质如甲砜霉素采用碱降解产物，酒石酸长春瑞滨用杂质A与日光下或照度为4500lx的条件下照射35小时的酒石酸长春瑞滨；
16、,53,部分品种系统适用性试验要求表,54,高效液相色谱法,对不同给药途径对有关物质要求不同。如氨甲环酸，口服或非静脉给药：Z异构体限度1，静脉给药0.8%。氨甲苯酸口服或非静脉给药：吸光度0.02，静脉给药0.01。,55,高效液相色谱法,重视光学异构体的检查，如盐酸曲马多中顺式曲马多、米诺霉素中差向米诺霉素、盐酸四环素中4差向四环素，脱水四环素与差向脱水四环素、头孢呋辛酯A异构体的检查等均收载至本版药典。己烯雌酚中的反式体与顺式体均为有效成分，“按外标法以己烯雌酚顺式体峰面积的1.26倍与己烯雌酚反式体峰面积的和计算，即得”。,56,高效液相色谱法,重视多组分抗生素的有效组分测定，如吉他霉
17、素中测定吉他霉素A5、A4、A1和A13，其色谱条件能分离A9、A8、A7、A6、A5、A4、A3、A1、A13组分；麦白霉素A1组分、小诺霉素C2b组分、硫酸庆大霉素中C组分、硫酸卡那霉素中B组分等均得到控制。,57,高效液相色谱法,关注大分子物质生化药品 提取过程中残余的蛋白或核酸等大分子物质抗生素药品 活性成分自身聚合和残余蛋白等,58,有关物质结果的判断,已知杂质：杂质对照品外标法、相对校正因子法。未知杂质：主成分自身对照法、峰面积归一化法。总杂质：主成分自身对照法。制剂：需注意 辅料不可视作杂质，制订制剂标准时，应考虑已知杂质定位或辅料定位。,59,应提供溶剂、空白辅料、对照溶液（建议调整0.1对照溶液主成分峰高不低于满量程的5）及供试品溶液有关物质色谱图（其中应提供各批号样品供试品溶液色谱图），以考察供试品的提取溶剂或辅料是否干扰有关物质的测定。起草说明中应有各批样品的各个指标（已知杂质、特定杂质、最大单个未知杂质、杂质个数、总杂质）的检测结果。,60,结束语,1、药品标准将永远处于动态管理中，请务必关注其及时性有效性，避免执行过期作废标准。2、积极主动参与标准的修订工作，确保药品标准可控、可操作。3、正确理解标准，避免误判。,61,谢谢大家！,
