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1、第四讲 药品GMP 认证检查评定标准要点解析与对策,一、检查评定方法,1、根据药品生产质量管理规范（1998年修订），为统一标准，规范认证检查，保证认证工作质量，2007年10月24日修订的药品GMP检查评定标准，于2008年1月1日起实施的正式出台。2、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。3、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。4、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。,4、缺陷项目如果在申请认证的各
2、剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。5、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。6、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。（二）严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。,二、2007版与1999版标准的比较,评定标准中新增加两条说明：缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。取消一句话：
3、一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视同为严重缺陷。检查员对此应调查取证，详细记录。新标准条款表达方式更严谨 如：是否-应、不得,两版评定标准的比较,关键项目*92项,非常明显更加严格,关键项目必须=0，否则不能通过GMP认证,一般项目169项,一般项目167项,两版评定标准的比较,关键项目*56项,关键项目3，一般项目20%，限期整改后通过认证,三、药品GMP认证检查项目,（一）、机构与人员（*0301）企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。建立有授权支持的书面组织机构图制订有经批准的书面的各部门及各级人员职责,（*0401）主管生产和质量的企业负责人,
4、具有医学、药学或相关专业大专学历；（相关理工科专业，如：化学、生物学、化学工程、生物工程等）具有药品生产和质量管理经验；（管理经验一般应具有3年以上药品生产管理或质量管理实践）,（0801）企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。地面、路面硬化；绿化不起尘；设物流运输通道。生产区与生活区分开（倒班宿舍、工间食堂与行政管理为生产服务施，可设在行政区）。总布局洁净厂房置上风向，锅炉、提取、生物脏器处理、动物房等置下风向；危险品、化学品库独立设置。,（0901）厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。
5、厂房内按工艺中物流最短路线，顺流布局。辅助间位置合理，洁净生产区的级别划分应符合GMP附录的要求，布局尽可能做到“同一级别集中在同一个区，同一个级别在同一个平面。”,（0902）同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。厂房按洁污合理分隔（高致敏类产品设专用厂房；毒、麻类产品厂房；激素类、抗肿瘤类产品厂房；生物制品、血液制品厂房设专用车间或专用厂房）厂房内应按工序合理分隔操作间原则：1）、对产尘、产湿及工艺对温、湿度有特殊要求的操作工序作重点分隔；2）、同一操作间内不得同时进行不同批次产品的生产操作。,（1001）厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。厂房直通外界的门、窗设
6、有防止昆虫、动物进入的有效设施（防止进入有效设施：档鼠板 h30mm、电驱鼠（20m有效）、风帘、金属沙窗、粘鼠胶、鼠药、捕鼠器、灭蚊器？）。厂房中发现蚊、蝇、鼠类，设施无效。厂房仓库,（1201）生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。厂房面积空间应适应批生产操作并能避免差错和交叉污染；应具备按工艺要求安置设备的操作间，面积应便于生产操作及清洁、维护能避免发生交叉污染。应具备安置物料、半成品及成品的中间站和辅助区，面积应足够物料分类、分批存放，能避免发生差错。应具备放置工具、洁具、模具、容器具的辅助间，面积应适于存取。,（*1209）中药材
7、的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。仓贮面积、中间站面积应与生产规模相适应。1）、仓库空间面积适应物料按类别、品种、规格分批存放。2）、仓库应设有入库验货区、出库放行区、取样室（区）、不合格品专库（区）、回收（召回）产品专库（区）。3）、与生产相应的特殊药品专库（专柜）。4）、中药企业应设置中药材原料专库、净料专库、毒性药材专库（柜）、贵细药材专库（柜）。,（1301）洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。其他公用设施，如工具、模具、洁具、容器、物架（柜），其材质及选型应易于清洁（坐橙、地架、台车、衣柜、工具柜等不易清洁，尽可能不用，
8、特别是无菌区更要严格控制使用）。,（1401）洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。1）、足够照明的照度要求：主要操作间300Ix特殊要求部位500Ix辅助间、中间站、通道200Ix2）、其照度均匀度0.73）、生产车间设置有安全通道及应急照明,（*1501）进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。,目前国际公认灭菌判断标准为经灭菌过程处理使其活微生物数量下降106 即使其活菌量降低为原来的10-6 1/1,000,000其“无菌保证值”SAL=10-6。欧洲药
9、典（1997版）及美国药典VSP（24版）将灭菌“无菌保证值”SAL定为10-6。（经验证对棱状芽孢杆菌其湿热灭菌“无菌保证值”达到10-6的F0值8）欧洲药典（1997版）规定水针剂湿热灭菌条件为121 15min F0值15巴氏消毒灭菌率10-2，远低于“无菌保证值”，不能视为最终灭菌。其产品不是最终灭菌产品。（在小容量注射剂工艺核查中有具体要求）,决不应把GMP明确规定一般区划入洁净区（如：外包生产区、瓶初洗生产区划入洁净区），把洁净区划入无菌区（如：配液、扎铝盖划入无菌区）。药品生产空气净化基本要求：空气经初效、中效、高效（亚高效）三级过滤一般采用单风管集中式一次回风表冷系统送风，高效
10、（亚高效）置风管未端，气流组织一般取顶送下侧面回（排）风。,（*1505）产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。产尘、产湿蒸汽，产有毒有害气体的操作间不得回风，应直排。产尘量大的操作间（称量、粉碎、压片、包衣、干法混合制粒）不得回风，须设置捕尘设施及直排风系统。（产尘量大操作间具备：送风、直排风、收除尘三路风管系统；一般产尘产湿汽操作间具备：送风、直排风二路风管系统）,（*1601）洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。（1101）对洁净室（区）内表面要求：墙面、地面平整无缝、光滑耐磨、易清洁。（墙面无横台、
11、地面平整无缝、非无菌区水磨石、水泥350#、石粒35mm、铜条10001000分隔）（1102）墙面与地面交界的地角宜成50mm弧形，以便于清洁。（*1601）洁净室（区）的气密性要求：固定部位的窗、天棚及管道、风口、灯具与墙的接缝是否密封。（门为动态部位，允许一定泄漏）。,（*1903）洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向应合理。洁净区与非洁净区之间，不同洁净度级别的洁净区之间人员、物料出入应设置缓冲设施（如：缓冲间、气闸、传递柜等；30万级、10万级产品传出口可不设缓冲）。无菌区须设置气闸或带消毒设施的机械连锁传递柜（气闸的关键为，门要求连锁、机械连锁
12、、声报警连锁、光报警连锁均认可）。出入洁净区的人、物应分门进、出。物流走向应顺流避免折返。万级以上洁净区传输设备不得穿越低级别区（30万级、10万级可以穿越）。,（*2001）生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压。排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。青霉素类高致敏性药品厂房的特殊要求：1）、独立厂房（原要求为独立建筑）与其它厂房全分隔开（人流、物流、空气全分隔）。2）、独立专用生产线（专用于青霉素类生产），独立专用空气净化系统（机组独立、风管独立）。,3）、凡产品暴露的操作间应为负压，压差5Pa，设置
13、微压计并定时记录负压值。4）、排出室外废气、废物和废水经分解或净化处理（具备处理设施，其效果经过验证），排风口远离其它系统进风口，并处于下风向。,（*2002）生产-内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。生产头孢类药品厂房的要求：1）、专用生产车间与其他药品生产区严格分开（专用人员、物料通道、专用包装线）。2）、独立空气净化系统（机组独立、风管独立），专用生产线（只能作头孢类产品生产用）。,（*2101）避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房应分开，应装有独立的专用空气净化系统。生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。生产避孕药品厂房与
14、其它药品生产厂房分开（专用生产车间、专用包装线）。专用独立的空气净化系统（机组独立专用、风管独立专用）。生产性激素类避孕品排放的气体须经净化处理（设置高效排风过滤机组，效果经过验证）。,（*2102）生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不能避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采取有效的防护、清洁措施并进行必要的验证。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应为专用设备专用操作间及专用空气净化系统（最好是专用车间、独立空气净化系统）。不能避免时须采取有效防护措施（如：独立的全排风系统）及清洁措施（制订专用于该车间的交替生产的清场SOP），其效果经验证。（做药
15、物残留清洁验证）,（2301）中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。1）、中药材前处理及提取车间与制剂车间严格分开（人流、物流、气流全分隔开）。生化制品动物脏器组织的前处理（打浆之前）与制剂车间严格分开。2）、中药材筛选、切制、粉碎应安装除尘系统（收尘罩+除尘风管+除尘机）。3）、洁净区内的称量室须设置有效捕尘设施（收尘罩（柜）的大小、安装位置、捕尘效果）装压差计、定时记录。,（2501）与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。与药品直接接触的干燥用空气须经中效过滤。压缩空气须经除油、除湿及过滤处理。惰性气体须
16、经微孔过滤处理。,（2602）如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。仓库应保持清洁、干燥，制订有清洁规程、定期清洁。安装有照明和通风设施。（照度150Ix）,每天定时监测温度、湿度、储存要求：常温库：温度10-30、湿度75%阴凉库：温度10-20、湿度75%冷 库：温度2-8、湿度75%低温冷冻：温度-18以下、湿度75%取样室洁净级别与生产洁净级别一致，不设取样室时，应在生产洁净区称量间取样。,（*3003）生物制品所使用动物的饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。动物房尽可能远离其它区域并置下风向。实验动物应符
17、合国家对实验动物的分级要求，并取得动管会的实验动物合格证。生物制品生产用动物室、检验用动物室与制品生产区分开。生物制品生产用动物饲养应符合要求并经动管会检查取得动物饲养合格证。,（*3102）无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。无菌药品生产用灭菌柜要求：1）、有自动监测记录装置：灭菌温度、压力、F0值记录。温度时间记录图 2）、柜容量与批生产量相适应（能在规定时限内对整批进行灭菌，一般不宜超过3柜量）。,（3201）与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化与吸附药品。选型精度符合工艺要求，易于清洁、消毒（灭菌）。材质符
18、合产品工艺要求（纯化水系统304不锈钢、注射用水316L不锈钢），直接接触药品的设备内表面光洁、平整、易清洗、消毒、耐腐蚀（一般首选抛光不锈钢316L）。安装位置便于操作、清洁、维护（菌检室空气净化机组装在夹层中，贮罐人孔位置不当，设备距墙0.6m 等）,（*3204）无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。无菌药品生产与药液接触的设备、容器具、管道、阀门、输液泵须选用316L不锈钢，其管道尽可能短，尽量减少连接或焊接（不可避免时用扣接，禁用丝接、法兰接）。其过滤器材应选用高分子亲水性滤材（如聚砜、聚丙烯腈等）及纤维素滤材（如醋酸纤维素）。,（3205）生
19、产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。生产中避免使用木制、竹制等易脱屑、长霉的器具。筛网使用的操作规程中有防止筛网断裂造成污染的措施。,（3601）生产设备应有明显的状态标志。生产设备应有标示其技术状态（完好、检修、停用）；生产状态（加工产品名称、规格、批号、批量（数量）等）；清洁状态（已清洁、待清洁）。,（3701）生产、检验设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。对主要生产检验设备应制订使用操作规程及维修、保养规程，并有记录。关于设备使用记录有（3701）、（6101）两项要求。如何掌握：WHOGMP强调的是生产记录中应记录所使用的设
20、备，从未提及建立设备使用记录；GMP记录的目的是：便于生产过程的追溯，因此批生产记录、批检验记录，须记录所使用的设备和仪器，应不再设专门的使用记录（精密仪器除外）。而对生产质量有关的辅助设备（如：制水系统、空调、空压系统、锅炉系统等应建立专用的使用运行记录），非主要设备及一般常用检验仪器不应强求企业有专门的使用记录,认证时注意的问题,一、对申请认证的资料，一定要按规定要求，认真编写，特别是第二、四、六、七、八等项，编写时要做到全面、明瞭。二、申请认证前，要认真对照GMP内容，尤其要对照检查评定标准，做好自查工作，把自检发现的问题，做好整改工作；三、对现场检查的关键项目、否决项目，一定要百分之百
21、达到标准，不能存在侥幸心理，任何不切实际的想法都是错误的；四、在检查组现场检查过程中，企业应选派一位既熟悉生产管理，又熟悉质量管理的领导（可以是总工程师或技术副厂长）作为主要汇报或主讲人，其次选 派二、三个熟悉GMP管理的部门负责人配合，协助主讲人解答检查组提出的问题，主讲人和协助人讲解要实是求是，内容真实，口径一致，以免造成不必要的误会；,五、要加强有关人员（包括第一线工人）心理上和精神上的训练，以减轻其思想负担或压力，避免当检查组现场检查时提出的问题，因紧张过度而回答不全面或回答错误，造成不必要的麻烦；六、对检查组现场检查中发现的不合格项目及提出尚需完善的方面，要召集有关人员，进行认真分析研究，制订整改方案，提出整改措施，做好整改工作，使GMP管理工作更加完善,
