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1、1,药品包装材料和容器变更研究及问题分析 山东省药品审评认证中心 2010.8,2,主要内容,一、补充申请的管理以及新思路二、变更包装材料和容器的研究思路三、变更包装材料和容器的研究要点四、变更包装材料和容器补充申请需要提供的资料五、我中心关于变更内包材和有效期的审评要点六、申报资料中存在的问题及解决办法七、总结,3,补充申请的管理,2007年10月1日施行的药品注册管理办法将变更按照事项分为三层管理1、国家局审批事项：18项2、省局审批、国家局备案事项：11项3、省局备案事项：7项共计36项内容,4,补充申请的管理,国家局审批的事项：1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号2、使用
2、药品商品名称3、增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症4、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径5、变更药品规格6、变更药品处方中已有药用要求的辅料,5,补充申请的管理,国家局审批的事项：7、改变影响药品质量的生产工艺8、修改药品注册标准9、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材10、进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器11、申请使用药品组合包装12、新药技术转让,6,补充申请的管理,国家局审批的事项：13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目1
3、4、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等15、改变进口药品的产地16、改变进口药品的国外包装厂17、进口药品在中国国内分装18、其他,7,补充申请的管理,省局审批及国家局备案的事项：19、改变国内药品生产企业的名称20、国内药品生产企业改变药品生产场地21、变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）22、改变国内生产药品的有效期23、改变进口药品制剂所用原料药的产地,8,补充申请的管理,省局审批及国家局备案的事项：24、变更进口药品外观，但不改变药品标准的25、根据国家药品标准或者国家局的要求修改进口药品说明书26、补充完善进口
4、药品说明书安全性内容27、按规定变更进口药品包装标签28、改变进口药品注册代理机构29、其他,9,补充申请的管理,省局备案的事项：30、根据国家药品标准或者国家局要求修改国内生产药品的说明书31、补充完善国内生产药品说明书安全性内容32、按规定变更国内生产药品的包装标签33、变更国内生产药品的包装规格34、改变国内生产药品制剂的原料药产地35、变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的36、其他,10,补充申请管理的新思路,探索改革药品监管机制。一是改革药品审评的机制。合理划分国家局和省局的审评审批事权，把可以由省级审评中心承担的审评事项交给省局。尝试建立区域审评机构，承担国家局交给的技术审评任
5、务。,吴浈副局长部署2010年药品监管工作,11,补充申请管理的新思路,由国家局负责审批的补充申请事项：进口药品的补充申请事项国内药品补充申请：1、增加批准文号2、需要进行生物等效性研究或临床试验3、须修订产品质量标准4、需更改说明书中适应症、适用人群、用法用量5、一些高风险品种的补充申请事项,12,补充申请管理的新思路,转由省局负责审批、备案的补充申请事项：原药品注册管理办法附件4注册事项属国家局审批事项中：1、第5项变更药品规格中：不需要给予批准文号的补充申请2、第10项国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器，使用新型直接接触药品的包装材料或者
6、容器的补充申请,13,补充申请管理的新思路,转由省局负责审批、备案的补充申请事项：原药品注册管理办法附件4注册事项属国家局审批事项中：3、第6项变更药品处方中已有药用要求的辅料中：不需要批准进行生物等效性研究和/或临床试验的补充申请；其中治疗类大容量化药注射剂、多组份生化药注射剂、地标升国标化药注射剂、中化药复方注射剂等高风险品种，注射剂由终端灭菌改为无菌生产的品种除外,14,补充申请管理的新思路,以上事项中属于类变更的补充申请转为向省局备案的事项，其他转为省局批准后报国家局备案的事项由国家局药品审评中心建立统一的补充申请事项数据库，各省局在统一数据库中开展工作。企业备案及各省局审批的补充申请
7、事项，统一汇集于数据库中，以便于监管由国家局药审中心负责对各省局相关人员进行技术培训，及日常审评质量的监督检查,15,变更包装材料的研究思路,应按照国家局已发布的相关技术指导原则进行研究工作已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究指导原则（呈报稿）（尚未正式发布，建议参考执行）国家局药审中心以及省药品审评认证中心制定的审评技术要求特别注意事项：建议根据上述指导原则、技术要求进行相关的研究工作，如果研究单位认为有更好的方法，也给予认可。,16,变更包装材料的研究思路,药品包装材料和容器的组成：直接接触药品的包装材料和容器,17,变更包装材料的研究思路,药品包装材料和容器的组成：外包
8、装,18,变更包装材料的研究思路,药品包装材料和容器的组成：附属物：如给药器具、药棉、干燥剂等,19,变更包装材料的研究思路,药品包装材料和容器的变更总体要求：材料本身在拟用的剂型和给药途径下是安全的能对原料药或制剂提供足够的保护与原料药或制剂具有良好的相容性,20,变更包装材料的研究思路,药品包装材料和容器的变更一般分为以下几种情况：变更包装材料/容器的生产厂或供货商变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状）变更包装系统中的附属物变更外包装,21,变更包装材料的研究思路,包装材料和容器变更的基本要求：能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用药物
9、和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材,22,变更包装材料的研究思路,包装材料/容器的保护作用能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响,23,变更包装材料的研究思路,包装材料/容器的保护作用根据产品特点，需考虑的因素有光照、与氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性，包装的密封性（如运
10、输过程中由于压力的变化导致密封性的改变）以及容器的完整性等,24,变更包装材料的研究思路,药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用 药物和包材/容器之间不发生相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。例如：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响,25,变更包装材料的研究思路,不良相互作用：活性成分/辅料的含量下降由于吸附或包装材料中的渗出成份导致主药降解沉淀pH的改变变色脆碎度的改变.,26,变更包装材料的研究思路,需特别注意：一般情况下，包材/容器和药物之间的相互
11、作用仅仅通过对药品按照质量标准进行检验无法检测到，而是要充分考虑稳定性研究的结果。如果稳定性研究中出现了可能是由于包材/容器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此进行认真分析。一次性的检验体现不出变化的趋势 检验项目的局限性,27,变更包装材料的研究思路,需综合考虑的因素：药品的物理状态（固体、液体等）药品的给药途径（眼用制剂、吸入制剂、注射给药制剂）药物自身特点（降解途径等）药品包装容器系统的特性（如防止儿童打开的特性，定量特性等）,28,变更包装材料的研究思路,药品的物理状态 对于固体制剂或药物而言，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相互作用研究。但是对于非固体和液体制剂而言，
12、需考虑相互作用，尤其是含有有机溶剂的制剂,29,变更包装材料的研究思路,药品的给药途径 考虑到各种给药途径的风险性以及对于微生物的控制要求，对于注射给药制剂、眼用制剂、吸入制剂的考虑通常比较严格，故研究工作要求比较细致,30,变更包装材料和容器的研究要点,变更包装材料研究分为三类：类变更：微小变更类变更：非无菌制剂的相关变更，包材与药品间无相互作用担心类变更：无菌制剂、定量给药装置的变更以及包材与药品间有相互作用担心的变更,31,变更包装材料和容器的研究要点,类变更,32,变更包装材料和容器的研究要点,类变更，分以下三种情况：变更直接接触药品的包装材料和容器变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的
13、大小和/或形状变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物,33,变更包装材料和容器的研究要点,1、变更直接接触药品的包装材料和容器1.1 前提条件及具体变更情况只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），不含有机溶剂的非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等），其他制剂变更不属于此类变更的范畴此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用的）,34,变更包装材料和容器的研究要点,变更包装瓶及/或封口系统由聚氯乙烯（PVC）变更为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃由聚乙烯（PE）变更为玻璃或聚丙烯（PP）,35,变
14、更包装材料和容器的研究要点,变更泡罩包装中的复合硬片由聚氯乙烯（PVC）变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚丙烯（PP）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯（PVC）变更为聚丙烯（PP）任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装,36,变更包装材料和容器的研究要点,不同包装材料气体透过量的比较,37,变更包装材料和容器的研究要点,研究验证工作需重
15、点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况,38,变更包装材料和容器的研究要点,变更药品包装材料和容器（类变更）,39,变更包装材料和容器的研究要点,40,变更包装材料和容器的研究要点,案例：某泡腾片，申请由PVC-铝塑包装修订为双铝包装分析：泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优于铝塑包装高湿影响因素试验证实双铝包装防潮性较好三批新包装产品进行了6个月的加速和长期留样稳定性研究，结果提示防潮性能较好，产品稳定性与原包装相比得以改善,41,变更包装材料和容器的研究要点,2.变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状 此项变更可能引起包装容器上
16、部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较,42,变更包装材料和容器的研究要点,变更药品包装材料和容器（类变更）,43,变更包装材料和容器的研究要点,44,变更包装材料和容器的研究要点,3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物 在包装瓶中增加干燥剂 注意：所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂eg:某产品为无水合物，原选用的包装形式为双层聚乙烯袋装，贮存过程中发现有一定的吸水性，部分主药转化为一水合物形式，故包装中申请增加干燥剂，问题得以解决,45,变更包装材料和容器的研究要点,在包装容器
17、中增加或去除药棉等惰性填充物 注意：变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作,46,变更包装材料和容器的研究要点,变更药品包装材料和容器（类变更）,47,变更包装材料和容器的研究要点,类变更 此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。包括不属于、类变更的情况，或者即使属于、类变更但不满足前提条件的情况。,48,变更包装材料和容器的研究要点,主要包括：1、除类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变：如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋等2、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装3、包装系统中附
18、带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化(例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统),49,变更包装材料和容器的研究要点,4、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过(如外用软膏制剂已批准的聚合物材料用于眼用软膏制剂）5、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶从其他包装系统变更为预填充系统从单剂量包装变更为多剂量包装包装容器的大小和形状发生改变,50,变更包装材料和容器的研究要点,研究验证工作此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：说明变更原因并详细描述变更的具体情况
19、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据对新包装三批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较对新包装产品进行检验对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致对说明书包装标签中的相关内容进行修改,51,变更包装材料和容器的研究要点,eg：某片剂，申请由PP-alu 铝塑包装变更为PVC-alu 铝塑包装 研究验证：包材特性分析药物的主要降解途径是氧化降解，未发现水解反应等降解途径稳定性研究也证明变更包装后产品的稳定性并未下降,52,变更包装材料和容器的研究
20、要点,稳定性研究中的特别关注点：稳定性研究需按照中国药典附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则以及国家局发布的化学药物稳定性研究技术指导原则进行中国药典以及稳定性试验指导原则规定：由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大生产转入规模生产时，对最初通过验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验,53,变更包装材料和容器的研究要点,稳定性研究中的特别关注点：稳定性研究中，除根据药品特点进行各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证
21、明这种相互作用对药品质量、安全性的影响,54,变更包装材料和容器的研究要点,稳定性研究中的特别关注点：建议采用同批次产品作稳定性对比研究。如原包装为塑料瓶装，申请变更为PVC铝箔包装，可以在连续生产的三批产品中取出一部分采用铝塑包装，其他采用原塑料瓶包装，对采用这两种包装的产品同时进行加速及长期稳定性考察，并比较两者的稳定性变化情况，得出是否可以变更的结论,55,变更包装材料和容器的研究要点,稳定性研究中的特别关注点：建议采用新旧包装各3批样品进行加速及长期稳定性试验，试验时间36个月应注意稳定性考察的条件加速稳定性试验：一般采用402，RH755长期稳定性试验：一般采用252，RH6010详
22、细试验条件参考中国药典和相关指导原则的规定,56,变更包装材料和容器的研究要点,稳定性研究中的特别关注点：质量标准项目不全的建议适当增加考察项目。如化学药品没有有关物质考察或溶出度考察，中药制剂没有含量测定等应按照制剂的特点以及药典通则的要求增加稳定性考察项目，不应仅根据质量标准所列项目进行考察。如微生物限度检查、分散片的分散均匀性检查等,57,变更包装材料和容器补充申请需要提供的资料,药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、新药证书、进口药品注册证、医药
23、产品注册证等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件,58,变更包装材料和容器补充申请需要提供的资料,证明性文件：主要包括：药品生产许可证及其变更记录页、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件等修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。（如有）修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。（如有）,59,变更包装材料和容器补充申请需要提供的资料,药学研究资料：连续3个批号的样品检验报告书；药物稳定性研究的试验资料；直接接触药品包装材料和容器的选择依据及质量标准。,60,我中心关于变更内包材和有效期的审评要点,2009年我中心共审查了104个品种的变更内包材和变更有效期的补充
24、申请，审评建议批准的品种共计87个，其余17个品种因存在各种问题没有通过技术审评，占所有申请的16；今年16月份共计审评了31个品种的补充申请，没有通过技术审评的6个，占所有申请的19.4我中心针对申报资料中存在的共性问题制定了审评要点，统一了审评尺度和审评要求,61,审评要点主要内容,稳定性试验图谱的要求图谱是研究资料的重要组成部分，缺少图谱的试验数据无法得到有效证明。缺少必要图谱或图谱不符合要求的一般要求在限期内补充提供内容完整的试验图谱，在规定时间内不能补充的作退审处理所提供的图谱必须能够保证其色谱数据的完整性和真实性色谱数据工作站的有关问题,62,审评要点主要内容,稳定性试验图谱的要求
25、凡是能提供图谱的必须要求提供试验图谱，图谱内容必须完整，必须标明所使用的色谱数据工作站名称，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、实验内容、进样时间、运行时间等,63,审评要点主要内容,稳定性试验图谱的要求对于软件本身使用“acquired time”、“作样时间”、“实验时间”等含糊表述的，需明确说明是进样时间还是其他时间；色谱峰参数应有保留时间（小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。缺少必要内容的即属于不符合要求的图谱，比如“无头图谱”,64,审评要点主要内容,稳定性试验图谱的要求薄层色谱等无法自动采集的图谱需要提供彩色照片或彩色扫描图。图谱内容
26、必须完整、清晰。比较常见的不符合要求的图谱是不显示溶剂前沿或点样点等,65,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求有相当部分的申报资料存在质量标准对于药品质量可控性较低的问题，即质量标准欠完善的问题。主要是指一些执行部颁标准或地标升国标的品种。由于原标准比较简单，质控项目比较少，比如有的中药品种只有性状和检查项，没有鉴别、含量测定等项目；有的化学药品没有有关物质、溶出度等检查项,66,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求鉴于现行法规对药品的“安全、有效、质量可控”提出了更高的要求，补充申请的质控项目应与目前新申报的药品的质量控制水平相当。对于欠完善的质量标准，
27、申报单位需补充研究提高或增加质控项目，提供方法学研究资料，依据完善后的质控项目进行稳定性考察并提供相应的资料。在规定的时间内不能补充完善的作退审处理,67,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求稳定性考察项目需根据品种所执行标准情况以及中国药典二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则所列重点考察项目综合确定。为方便申报，以下列出质量可控性符合要求的判断要点，供申报时参考,68,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点一般来说，中成药质量标准的可控项为鉴别、检查和含量测定项，三个项目均比较完善的质量标准基本上与我国目前对中成药质量可控性
28、要求一致，基本具备质量可控性,69,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点鉴别选用的方法要求专属、灵敏，主要包括显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别以及其他方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材,70,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点中药质量标准检查项目的设定一般以中国药典现行版附录制剂通则规定的检查项目为基础，制剂通则规定项目外的检查项目可视情况确定通常包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留、有关的毒性成分及其他必要的检查项目,7
29、1,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点在审评时一般根据申报品种所执行标准、中国药典、其他国家标准以及同品种情况等综合确定申报单位是否进行了检查项必要项目的研究一般认为申报单位根据其所执行的质量标准和制剂通则中规定的项目进行了检查项目的考察即予以认可,72,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点一些执行部颁标准或地标升国标的品种往往缺少含量测定项。对于此类申请，需要求建立至少一个（含一个）以上具有代表性指标成分的含量测定项目，应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目如有困难时则可
30、选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定,73,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求中成药质量是否基本可控的判断要点含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应提供方法学研究资料。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订对于特殊剂型，如黑膏药，建立含量测定确有困难的，可不再要求,74,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点相对于中药来说，化学药品的质量标准可控性较高一些，在审评中发现的主要问题是一些执行老标准的品种缺少有关物质或溶出度检查等项目。一般来说，化学药
31、品质量标准的可控项为鉴别、检查和含量测定（或效价）项等，根据剂型、品种的不同具体内容相差较大，需根据中国药典、其他国家标准、同品种情况等确定必要项目的研究,75,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点鉴别化学药品鉴别一般包括理化鉴别、色谱或光谱鉴别等。鉴别非化学药品稳定性重点考察项目，可根据相关指导原则和药典规定确定需要考察的项目,76,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点检查化学药品检查项比较多，剂型不同具体项目也不同原料药一般包括酸（碱）度、溶液的澄清度
32、与颜色、有关物质、干燥失重（或水分）、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、异构体等，无菌原料药还包括可见异物、不溶性微粒、无菌、热原或细菌内毒素等项目,77,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点检查制剂一般包括溶出度或释放度、有关物质、含量均匀度、干燥失重或水分、异构体、无菌、不溶性微粒、热原或细菌内毒素、重金属等，另外还包括制剂通则中规定的项目，如微生物限度检查,78,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点审评时根据其质量标准和中国药典稳定性试验资料指导原则中的相
33、关规定判断考察项目是否充分。对于缺少有关物质和溶出度考察等项目的，一般应要求补充增加相应的检查项目；若申报单位认为补充增加确有困难的，需提供必要的证据材料,79,审评要点主要内容,质量标准对于药品质量可控性较低的要求化学药品（包括生化类药品）质量是否基本可控的判断要点含量测定（或效价）化学药品一般成分比较单一，质量标准中一般均建立了含量测定项目，一般根据质量标准所列项目、方法进行考察即可,80,申报资料中存在的问题及解决办法,资料存在真实性问题HPLC/GC图谱各峰的保留时间、峰面积（和/或峰高）完全或多数一致，或多个峰中仅个别峰有微小差别，存在一图多用的问题（包括：同一时间点不同批号样品、不
34、同时间点相同批号或不同批号样品等）TLC照片完全一致：斑点形状、Rf、薄板边缘的特征、薄板破损点等均相同多图谱和相关数据均完全相同，进样时间、文件名等信息,81,申报资料中存在的问题及解决办法,资料存在真实性问题图谱打印时间早于其进样时间（或试验运行时间）图的信息部分存在明显有背常理的地方，如采样时间为“28：18：26”、日期“2005-3-71”不同图谱的试验时间完全相同色谱峰的保留时间在色谱图和数据表中不一致，并与色谱图显示的出峰位置不符HPLC色谱图中各峰保留时间的差值相同或呈规律性变化（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等），如多组峰保留时间的差值均相同,
35、82,申报资料中存在的问题及解决办法,存在真实性问题的处理原则2007年10月1日施行的药品注册管理办法第一百六十七条规定：申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下罚款。作为技术审评部门，我中心对此类情况一般对企业负责人进行约谈，并将申报资料退审,83,申报资料中存在的问题及解决办法,数据计算有误或不提供具体数据有的申报单位在计算有关物质时，认为某（个）些吸收峰是辅料或溶剂峰，便不计入有关物质计
36、算。对于类似情况，需要根据所执行标准的情况区别对待：若标准中没有明确规定辅料峰或溶剂峰不计，那所有的吸收峰都应该计入有关物质计算；若标准中规定辅料或溶剂峰不计，需要在申报材料中提供证据明确哪些吸收峰是辅料或溶剂峰，可以不计入有关物质有关物质、溶出度、含量等考察结果仅标明“符合规定”，没有具体数据，无法看出其变化规律。需标明具体数据,84,申报资料中存在的问题及解决办法,试验图谱不全没有按照要求提供试验图谱。如缺少某些月份的稳定性考察试验图谱。高效液相、气相图谱缺少谱头信息。需调整工作站的参数设置，将必要的谱头信息等表达全面。薄层色谱缺少溶剂前沿或点样点。薄层照片或扫描图应尽可能保留完整。一般要
37、求在规定的时间内补充完善符合要求的图谱，如在规定的时间内没有补充完善作退审处理。（书面补充时限一般为四个月）,85,申报资料中存在的问题及解决办法,没有进行稳定性对比研究根据相关技术指导原则的规定，变更内包材需要对变更前和变更后的样品的稳定性进行对比研究。已上市化学药品变更研究的技术指导原则规定：变更内包材“对新包装三批样品进行36个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较”不进行对比研究无法确定产品有效期、贮藏条件建议采用同批次产品作稳定性对比研究,86,申报资料中存在的问题及解决办法,稳定性考察项目不全仅仅按照质量标准所列项目进行了考察，没有根据药典通则增加必要的考察项
38、目。如没有进行微生物限度考察、分散片没有进行分散均匀性考察等。应至少在考察开始和结束时进行微生物限度检查。对于质量标准欠完善的品种应根据相关指导原则以及审评要求增加必要的考察项目。因补充资料时限的限制（四个月），出现此类情况我们一般予以退审；如申报单位重新申报，需根据要求增加必要的项目重新进行稳定性考察并重新申报,87,申报资料中存在的问题及解决办法,增加的考察项目没有提供方法学研究资料有关物质建议采用HPLC法检测有关物质，一般有三种方法：面积归一化法、自身对照法和已知杂质对照品法；中药可采用TLC法根据采用的方法不同，可考察方法的专属性（空白辅料干扰试验）、系统适用性试验、破坏性试验（强酸
39、、强碱、氧化、高温、光照）、溶液的稳定性、精密度、检测限、定量限等提供上述研究资料，包括图谱资料和稳定性考察数据等,88,申报资料中存在的问题及解决办法,增加的考察项目没有提供方法学研究资料溶出度溶出度检查需对溶出介质、检测波长、转速进行选择，并对方法的专属性、线性、精密度、回收率（准确度）等进行研究，需注意对溶出介质的选择时要满足漏槽条件提供上述方法学研究资料，包括图谱资料和稳定性考察数据等材料,89,申报资料中存在的问题及解决办法,检测方法的选择考虑之一：常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法的修订：试验或文献的依据新建的方法：明确方法选择的依据，并
40、进行详细的方法学研究验证方法的可行性,90,申报资料中存在的问题及解决办法,检测方法的选择考虑之二：检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法如：含量测定采用HPLC法或滴定法，有关物质检测方法采用HPLC或TLC方法，不用极谱法或流动注射分析法等,91,申报资料中存在的问题及解决办法,检测方法的选择考虑之三：分析方法应尽量简便、快捷、经济 例如：对于组分单一纯度较高的抗生素，尽量采用理化方法测定其含量，而较少采用微生物检定法,92,申报资料中存在的问题及解决办法,检测方法的选择考虑之四：注意质量研究中各方法的互补性在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于
41、方法的准确性，一般可首选容量分析法有关物质检查（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比，以针对不同特征的杂质多肽药物的有关物质检查，需几种不同分析原理的检测方法互为补充,93,申报资料中存在的问题及解决办法,检测方法的选择考虑之五：针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法鉴别：用理化或生物学的方法证明已知药品的真伪，而不是对未知物进行确证。色谱法、光谱法、化学法。杂质检查：用于限度试验应选取灵敏度高和专属性强的分析方法；用于定量试验则应选用准确性好、灵敏度高和专属性强的分析方法。HPLC法、TLC法定量测定：当鉴别和纯度检查保证了专属性和纯度的情况下，关注准确性、稳定性和可重复性
42、,94,申报资料中存在的问题及解决办法,方法学研究准确度（Accuracy）是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，用回收率(Recovery)表示测定回收率R的具体方法可采用“回收试验法”和“加样回收试验法”回收试验：空白已知量A的对照品测定，测定值为MM空白则回收率R100A,95,申报资料中存在的问题及解决办法,方法学研究加样回收试验：已准确测定药物含量（P）的真实样品已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M数据要求：在规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备高中低三个不同浓度样品各测三次,96,申报资料中存在的问题及解决办法,方法学研究精密度(Precision)是指
43、在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差（d）、标准偏差(SD)、相对标准偏差(RSD)（变异系数，CV）表示,偏差（d）：测量值与平均值之差,标准偏差SD：,相对标准偏差RSD：,97,申报资料中存在的问题及解决办法,方法学研究重复性(repeatability):在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度；在规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把被测物浓度当作100%，至少测6次进行评价中间精密度 同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度重现性(reproducibility)不同实验室，不同分
44、析人员测定结果的精密度数据要求：需报告SD，RSD和可信限。,98,申报资料中存在的问题及解决办法,专属性(Specificity)或选择性指有其他成分（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采用的方法能准确测定出被测物的特性，能反映该方法在有共存物时对供试物准确而专属的测定能力，是指该法用于复杂样品分析时是否受到相互干扰程度的度量通常通过分析含有加了杂质、降解产物、有关化学物质或安慰剂成分的样品，将所获分析结果与未加前述成分之样品的测试结果进行比较，两组测试结果之差即专属性,99,申报资料中存在的问题及解决办法,专属性(Specificity）鉴别反应-应能与可能共存的物质或结构相似化合物区别
45、，不含被分析的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应呈负反应含量测定和杂质测定-色谱法和其他方法，应附代表性图谱，亦说明专属性。图中应标明各组份的位置，色谱法中的分离度应符合要求杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测试结果是否受干扰；对于杂质测定，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质间是否得到分离,100,申报资料中存在的问题及解决办法,检测限（Limit of detection LOD）系指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低浓度或含量。它是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该规定浓度即可非仪器分析目视法：用已知浓度的被测物，试验
46、出能被可靠地检测出的最低浓度或量信噪比法:用于能显示基线噪音的分析方法（仪器分析方法），是把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比31或21时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限,101,申报资料中存在的问题及解决办法,检测限（Limit of detection LOD）也可采用标准差法：空白值0时；测定背景10次以上，求出标准差b。将b乘以三倍；在工作曲线上求出3b相对应的浓度Xb；即为方法的检出值；空白值不等于0；测定背景10次以上，求出标准差b；将b 乘以三倍；在工作曲线上求出3 b 相对应的浓度Xb；将求得的对应浓度值加上
47、空白值即得该方法的检出限,102,申报资料中存在的问题及解决办法,定量限（1imit of quantitation LOQ）指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求常用信噪比法确定定量限，一般以信噪比（S/N）为101时相应的浓度或注入仪器的量进行确定，也可用仪器所测空白背景响应标准差（SD）的10倍为估计值，再经试验确定方法的实际测定下限,103,申报资料中存在的问题及解决办法,线性（Linearity）:在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度线性通常用最小二乘法处理数据求得回归曲线的斜率（Slope）来表示。数据要求：至少需要五个浓度考
48、察线性，需提供相关系数、y截距（是检定的可能偏差）、回归斜率及方差等参数，应列出回归方程数和线性图,104,申报资料中存在的问题及解决办法,范围：检测方法能达到一定精密度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间含量测定：测试浓度的80120或更宽制剂含量均匀度：测试浓度的70130。必要时，气雾剂、喷雾剂，范围可适当放宽溶出度、释放度：为限度的20；或下限的-20至上限的+20。释放度：0110杂质：规定限度的20；或杂质限度的-20至含量限度（或上限）的+20,105,申报资料中存在的问题及解决办法,含量测定方法的认可标准容量分析法：采用原料药精制品（含量99.5）或对照品考察方法的精密度，相对
49、标准偏差（RSD）一般应不大于0.2；回收率一般应在99.7100.3UV法：用适当浓度的精制品进行测定，其RSD一般不大于1。制剂回收率一般应在98 102之间；线性：吸光度A一般在0.2 0.7，浓度点n5。线性回归直线方程的r应达到0.9999（n=5），截距应近于零HPLC法：要求RSD2，回收率一般应在98102；线性方程的r应大于0.999，截距应趋于零,106,申报资料中存在的问题及解决办法,对变更后的包材组成描述不清晰，对变更后的包材特质了解不深入铝塑泡罩包装的具体组成（PVC/铝，PVC/PE/PVDC/铝，PVC/PVDC/铝）复合膜袋（聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，聚酯/低密
50、度聚乙烯复合膜袋）,107,申报资料中存在的问题及解决办法,未结合产品特点选择适宜的包装材料，未对研究结果进行综合分析某片剂原采用铝塑泡罩包装，拟修订为铝塑袋包装。理论分析：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，修订为铝塑袋包装理论上不合适。研究结果：更改包装后水份无明显增加，但溶出度有明显下降。结论：不宜修改不明确是“变更”还是“增加”！,108,申报资料中存在的问题及解决办法,稳定性试验资料存在的其他问题仅有数据，没有对数据进行分析，并得出结论；或者得出的结论没有得到数据支持稳定性研究用样品仅有批号，无生产情况的介绍，如应说明三批样品的生产时间、批号、批投料量、批产量、留样量
