药物作用机理-药效学.ppt

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1、第二章药理学药物的作用机制,主要内容,第二节 药物的基本作用,第四节 机体对药物的作用机制,第三节 药物量效关系,第一节 药理学概述,第一节 药理学概述,一、药理学的概念及与其他学科的关系二、药理学研究的内容三、药理学发展简史四、药理学的分支学科五、药理学的主要研究任务六.药理学研究与新药申报,1.药理学的概念概念：药理学(pharmacology)：是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的一门学科。性质：药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药，防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。是基

2、础医学与临床医学的桥梁和纽带。研究对象：机体。研究手段：借助于很多学科的理论和技术，如生理学、生物化学、细胞和分子生物学等，研究药物对机体的作用及作用机制，又研究机体对药物处置过程的规律。药理学研究的主要免疫学、微生物学、遗传学及病理学等，因此药理学研究属于广义的生理科学范畴。,一、药理学的概念及与其他学科的关系,药理学是一门基础科学，又是一门实验科学。它应用生物化学、生理学、生物学以及其他许多生物科学分支的知识、概念和技术，在整体器官、细胞或分子水平上研究药物在任何一种动物的动态过程及其发挥的作用。因此，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础的桥梁学科。,2.药理学与其他学科的关系,（生理

3、、生化、病理等）（生药、药化、药剂、制药等）基础医学 药剂学医学 药理学 药学 临床医学 治疗学（内、外、儿、妇科等）（药物疗效及不良反应等）,药理学与其他学科的关系,药物与机体的作用：,治疗作用,不良反应,耐药性,治疗作用,抵抗力,致病力,体内过程,机 体,病原体,药物,二、药理学研究的内容,药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）：指药物对机体的作用，即研究药物对机体产生的生理、生化效应，引起药物效应的机制，以及药效强度与剂量之间的关系，以阐明药物作用。包括受体、酶、离子通道等作用机制。药物代谢动力学：(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即

4、机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学，简称药动学。,1.药物效应动力学,药物效应动力学（pharmacodynamics，简称药效学）：指药物对机体的作用，即研究药物对机体产生的生理、生化效应，引起药物效应的机制，以及药效强度与剂量之间的关系，以阐明药物作用。包括受体、酶、离子通道等作用机制。药效学是药理学研究的主要内容之一，对指导临床合理用药，充分发挥药效，避免或减少药物不良反应具有重要意义。,2.药物代谢动力学,药物代谢动力学：(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化

5、和排泄，称为药物代谢动力学，简称药动学。药动学是研究机体对药物处置（Drug disposition）的动态变化。即药物的吸收、分布、代谢、排泄过程(ADME)。,三、药理学发展简史,1.可分为三个阶段：经验药理学：从远古到17世纪；早期的经验积累实验药理学：从17世纪到19世纪初；现代药理学：从19世纪初到如今；,实验药理学与现代药理学阶段,19世纪初，有机化学和实验生理学的兴起为形成和建立现代药理学奠定了基础。药理学真正成为一门现代科学是从十九世纪中叶开始。现代药理学的发展趋势向微观和宏观两个方向发展，如分子药理学与行为药理学；趋向分化，越来越多的药理分支学科与其他学科相互交叉渗透；,药理

6、学发展过程中的代表人物,法国人马坚第，药理学先驱；法国人伯纳德，是个生理学家，主要研究消化系统和神经系统的生理和药理过程。确定了箭毒的作用位点，揭示了药物的作用具有明显的选择性的重要特性。德国 R.Buchheim(18201879):是一位生理学家，在自己家里建立了第一个药理实验室，成为世界上第一位药理学教授，写出第一本药理教科书，为开创实验药理学做出贡献。德国 O.Schmiedeberg(18381921):是R.Buchheim的学生，发展实验药理学到器官药理学。当时全世界20个国家的120名留学生在他的指导下工作，药理研究内容非常广泛。这些留学生回国后成为各国开创药理学研究的专门人才

7、，不少人成为知名的药理学家。为此他被称为“世界药理学之父”。美国药理学之父:John Jaccb Abel,代表人物：,德国Paul Ehrlich 用自己研制的砷凡纳明治疗梅毒，开创了化学药物治疗传染病的新纪元。荣获1908年的 Nobel Prize。他的研究提示了药物的构效关系模式，表明药理学与合成化学的密切关系，从化学治疗和抗原-抗体反应提出“receptor”（受体）一词，创始了至今已超越一个世纪成为现代生物医学科学普遍接受的基本理论。英国的A.Fleming 发现青霉素（1928年）;与费罗利和钱恩共同荣获1945年Nobel prize。使化学治疗进入了抗生素时代。直至今日仍是药

8、理学的研究热点。美籍华裔学者陈克恢详细的研究了麻黄碱的药理作用，发现它主要是对心血管系统有作用。邹刚教授在1962年确认吗啡的镇痛作用部位主要在丘脑第三脑室周围灰质。,四、药理学的分支学科,人体系统：神经药理学(neuropharmacology)精神药理学(psychopharmacology)心血管药理学(cardiovascular pharmacology)内分泌药理学(endocrine pharmacology)免疫药理学(immunopharmacology)肿瘤药理学(Oncology pharmacology）生殖药理学(reproductive pharmacology)研

9、究手段：基础药理学（basic pharmacology）生化药理学(biochemical pharmacology)分子药理学(molecular pharmacology)遗传药理学(pharmacogenetics)临床药理学(clinical pharmacology)时间药理学（Chronopharmacology）,毒理学：Regulatory toxicology,五、药理学的主要研究任务,药理学主要研究任务是在药效学和药动学研究基础上：指导临床合理使用药物，使药物能最大限度发挥其治疗作用，减少不良反应。开发新药。发现老药新用途，为其他学科的发展提供实验资料。因此药理学对医学及

10、药学发展都具有十分重要的作用。,六.药理学研究与新药申报,无论是化学药物、天然药物、生物药物，在新药申报时都明确要求药理学研究的内容。新药临床前药理学研究：又称非临床研究是药物能否进入临床的关键。内容参考：“新药药效学研究技术指导原则”。主要分17各大类，94个类别，要求各不相同。新药临床药理学研究：I，II，III，IV期临床研究。,药物对机体的作用机制是药效学研究的主要内容，是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程是药动学研究内容。,药物效应动力学的研究内容之一,第二节 药物的基本作用,1.药物作用（微观）：是指

11、药物与机体细胞间的初始作用机理，是动因，是分子反应机制。,2.药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用机理是阻M-R，而其效应则是扩瞳。,第二节 药物的基本作用一、作用方式和类型,概念：,（一）药物作用的方式A、按药物作用部位分类：I.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。（局麻药物普鲁卡因）II.吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。大部分的空腹喝注射药物都属此类。如：氟尿嘧啶，阿司匹林，罗红霉素等,B、按用药目的分：对因治疗和对症治疗对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治

12、疗脑膜炎。对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。,C、从药物作用先后分:原发作用和继发作用原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。,2.药物的作用类型（1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。莫达非尼 vs 安定兴奋（亢进）/抑制(麻痹),（2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。（3）补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,（一）、药物作用的特异性（specificity）通过化学反应而产生药

13、理效应。具有专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如药物与受体之间相互作用：阿托品对抗乙酰胆碱对外分泌腺和平滑肌的作用，但不影响乙酰胆碱对骨骼肌的作用。阿司匹林-前列腺素合成酶抑制剂；新斯的明-胆碱酯酶抑制剂；司立吉林-单胺氧化酶B抑制剂；而对其他受体影响不大。,特点：,（二）、药物作用的选择性（selectivity）：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,产生原因：（1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 如P

14、G青霉素；,（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；碘主要分布于甲状腺内，甲状腺内的浓度为血液中的2550倍，甲状腺是人体组织中含碘量最高的，这与碘在人体的生理功能主要是由甲状腺激素来表达是相符合的。有特殊的钠离子一钾离子一三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)来进行调节（3）组织器官对药物的敏感性。,（三）、药物作用的两重性防治作用与不良反应,预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。常见的疫苗（乙肝疫苗、流感疫苗、HIV疫苗等）。,防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用,治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,对因治疗（治本）：消除致病因子

15、,对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状,1.药物的防治作用（治病）,2、不良反应,不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称不良反应。,药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。,种类：不良反应包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。,3、药物的不良反应种类,例：历史上严重药物不良反应事件：1877年氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年反应停事件1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）,我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制

16、订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。,A、副作用（副反应）（side reaction）：药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与治疗作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,B、毒性反应（toxic reaction）指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。如：阿霉素的心脏毒性,C、变态

17、反应（allergic reaction）（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：1.先天遗传2.后天获得：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应。,特点：（1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,E、继发反应（secondary reaction）：由于

18、药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,D、后遗效应（residual effect）：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。如巴比妥类。,指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏（一种遗传性酶缺乏病，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，俗称蚕豆病）。G6PD缺乏症的临床表现与一般溶血性贫血大致相同。禁食蚕豆或蚕豆生加工品，避免在蚕豆开花、结果或收获季节去蚕豆地。禁止使用的药物：乙酰苯胺、磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、噻唑酮、甲苯胺蓝等；慎用的药物：扑热息痛、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、维生素

19、 C、维生素K、氯霉素、链霉素、异烟肼等 反应程度与剂量成正比。,F、特异质反应（idiocrasy）,G、药物依赖性（drug dependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,总 结,三、药物对机体的作用机制,特异性作用机制:（

20、一）受体机制1受体相关的概念：A.受体（receptor）:能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质，主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分。,药物的作用机制分为非特异性和特异性作用两大类：,非特异性作用机制：药物通过理化性质（如酸碱性、脂溶性、P、表面张力、渗透压等）起作用。在体内均匀起作用。如全麻药等。,特异性作用机制：宏观上：药物通过对受体、酶、递质等的影响而起作用。微观上：药物与生物大分子的作用，分子药理学。,B.受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,C.配体（ligand）：能与受体特异性结

21、合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,2.受体特性,（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,3.受体与药物结合（受体动力学）,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。,1亲和力：是指药物与受体结合的能力。,2.内在活性（intrinsic activity,效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力

22、。是药物本身内在固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：阿片受体,（2）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。烯丙吗啡吧（纳洛芬）,（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。吗啡、杜冷丁、美沙酮等,（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。如：阿片受体拮抗剂，它能够与阿片竞争结合阿片受体，但是它没有内在活性，所以只结合不激动，可以用来解救阿片中毒导致的呼吸衰竭：如纳洛芬,（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。,竞争性

23、拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。,非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。,4、受体调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：,2受体增敏(受体的上调):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。,1受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素（Adr），产生

24、耐受性。,5、跨膜信息传递的受体类型 生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1、配体门控离子通道受体 由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆碱受体、GABA-R、甘氨酸受体等。受体兴奋时离子通道开放，产生效应。,2、g蛋白偶联受体一种与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。1000多个 G蛋白偶联受体结合的配体包括气味，激素，神经递质，趋化因子等等。这些受体可以是小分子的糖类，脂质，多肽，也可以是蛋白质等生物大分子。2012年诺贝尔化学奖:美国科学家罗伯特莱夫科维茨（Rob

25、ert J.Lefkowitz）和布莱恩克比尔卡（Brian K.Kobilka）3、酪氨酸激酶受体4、细胞内受体5、细胞因子受体6.细胞内信号传导,（二）药物作用的非受体机制,1.影响酶的活性 抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE；奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。,激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：如碘解磷定能使AchE复活。,2影响离子通道 硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,3.影响生理物质转运 如利尿药抑制肾小管Na+K+、Na+H+交换而发挥排钠利尿作用。4.影响代谢 抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA

26、代谢过程;磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。5影响免疫 免疫增强药：如丙种球蛋白；免疫抑制药：如环孢霉素。,6.理化反应化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。,7.补充机体缺乏的物质如铁盐、维生素、多种微量元素等。胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。,第三节 药物量效关系,一、药物剂量二、量效曲线,第三节 药物量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,一、药物剂量 1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。,最大有效量（maximal effective

27、dose）:药物产生最大效应所需使用的剂量。极量（maximum dose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,5.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。7.致死量（lethal dose）:导致死亡的剂量。,量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大反应的百分率表示。,质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性 表示。用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,二、量效曲线：以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,（2）效能：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量

28、小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,（3）半数效应浓度或剂量（ED50）：反映药物的作用强度。,半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,（4）治疗指数（TI）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（5）安全指数（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范围：是指最

29、小有效量和中毒量之间的距离。,第四节 机体对药物的作用机制,一、药物的体内过程二、药物作用的机制,药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程(Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion)。在现代药理学研究中，常把吸收和分布称为处置，而将代谢和排泄称为消除。药物代谢也称药物的生物转化，而吸收、分布和排泄称为药物的转运。定量地研究药物体内过程动态规律的科学称为药物代谢动力学，简称药代动力学。药代动力学研究机体对药物的作用规律，是药理学的内容之一（药理学的另一个内容是药效学，即研究药物对机体作用规律的科学）。,第四节 药物的作用机制,一、药物的体内

30、过程（ADME),（一）药物在体内的转运（二）药物的吸收（三）药物的分布和影响因素（四）药物的代谢（五）药物的排泄。,第三节 药物的作用机制,一、药物的体内过程,概念：指药物进入体内到排除体外的过程。包括吸收、分布、转化、排泄过程。,药物的体内过程,一、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运1.被动转运(passive transport)是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。特点：A.不需消耗ATP。B.只能顺浓度差转运。,1)简单扩散(simple diffusion)又称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过

31、细胞膜。（1）药物的脂/水分配系数(P)（2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。药物的解离常数（Ka）pKa值,被动转运分类和影响因素：,2)滤过(filtration)：水溶扩散（aqueous diffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3)易化扩散(facilitated diffusion)又称载体转运（carrier transport）是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶（permease）帮助而扩散。不需要供应ATP(三磷酸腺苷)。,被动转运分类和影响因素：,膜上还

32、存在多种离子通道（ion channel protein）可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称电压依赖性通道（voltage dependent channel,VDC)；主要受化学物质决定，称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。,2.主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）：转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一

33、侧。如：钠、钙、氢、胺泵等。特点：1.可发生饱和现象 2.可出现竞争性抑制 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运,3.膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1)胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2)胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。,（二）药物的吸收和影响因素,1.药物的吸收吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。1）消化道吸收（小肠）2）注射部位吸收3）呼吸道吸收4

34、）皮肤和粘膜吸收,2.影响药物吸收的因素,1.药品的理化性质2.首过效应（first-pass effect）：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。3.吸收环境,（三）药物的分布和影响因素,1.药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。1）与血浆蛋白结合2）局部器官血流量3）组织的亲合力4）体液的pH值和药物的理化性质5）体内屏障：A、血-脑屏障（BBB)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。B、胎盘屏障：将母亲与胎儿

35、血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。,（四）药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶习惯称为药物代谢酶，简称（肝）药酶。药物生物转化的意义：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。,1.药物代谢的反应,药物在体内代谢的步骤，常分为两组（相）：第一相：有氧化、还原及水解反应；第二相为结合反应。1）第一相反应：主要是化学变化.（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。A.微

36、粒体酶系催化的反应B.非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。（2）还原反应（3）水解反应,2)第二相反应（结合反应）,（1）与葡萄醛酸结合A.醚型或O-葡糖醛酸苷B.酯型葡萄醛酸苷C.硫醚或S-葡萄酸苷D.N-葡糖醛酸苷,（2）与硫酸结合（3）乙酰化结合（4）氨基酸结合（5）谷胱甘肽结合（6）甲基化A、O-甲基化 B、N-甲基化,2.肝微粒体混合功能氧化酶系,(1)肝微粒体酶又称肝药酶，该系统中的主要的酶为细胞色素P-450，此酶参与生物体内原性和外源性物质的生物转化。p450主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C

37、9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。P-450酶系存在于肝细胞内质网上。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。,P-450酶系氧化药物的过程,1）复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合成复合物。2）还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。3）接受一分子氧；P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。4）再接受电子还原：O2PFe2+药物再

38、接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。5）氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P-450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P-450-Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。（1）,（2）药物对肝微粒体酶系的影响,某些药物使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。1）酶的诱导2）酶的抑制,1）酶的诱导：,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity)可解释连续用药产生的耐受性、

39、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。,如：苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，使双香豆素血药浓度升高。巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加速自身代谢，而产生耐药性。孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，用于预防新生儿的脑核黄疸。,2）酶的抑制,有些药物如氯霉素、对氨水杨酸

40、、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity).氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,（五）药物的排泄,1.肾脏排泄2.胆汁排泄3.乳腺排泄4.其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。,尿液的碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响,小 结,1.掌握药理学概念和主要研究内容、任务2.药物的基本作用方式和类型包括哪些？3.掌握药物作用的特异性、选择性和两重性4.掌握药物量效关系概念，量效关系5.掌握药物体内过程6.掌握药物作用的主要机制：受体学说和主要的非受体学说。,