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1、,药物基因组学与个体化用药和新药研发,From SwitzerlandA Renaissance physician First physician using chemicals to treat disease,所有药物都有毒性,祖国医学：是药三分毒！,药物不良反应非常严重!,严重药物不良反应在住院病人中的总发生率:6.7%致死性药物不良反应在住院病人中的总发生率:0.32%引起死亡主要原因第 46 位医院费用59%与药物不良反应有关20年来因产生严重药物不良反应被淘汰的上市药:40种,总住院人数：5000万/年因药物不良反应住院人数：250万/年严重不良反应人数：50万/年因药物不良反应
2、死亡人数：19万/年,中国,美国,Classen DC,JAMA 1997;277:301-17 Lazarou J,JAMA.1998;279:1200-5 Need et al.Nature Genetics 37:671,2005,ADRs造成的经济损失惊人！,中国：每年因药物不良反应增加医药费40亿。美国：1998年，因剂量过高以及不必要的处方药有关的医疗费用就超过了1000亿美元。2000年，与药物相关的发病率与死亡率所造成的费用超过了1770亿美元。英国：每年因药物不良反应增加医药费11亿英镑。,1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物,由于严重毒性，近年来被FDA召回的
3、药物达40余种！制药企业损失：400亿美元；,药物在部分人中无效和疗效差,恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛（慢性）风湿性关节炎偏头痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症（SSRI）镇痛（Cox2）,有效率（%）,80706050403020100,Data from Felix W.Frueh,Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville,KY May 22,2006,受试者人数,血浆浓度,A 种族药物无效率增高,B 种族药物毒性率增加,治疗窗,种族间差异,种族内差
4、异,药物反应有种族内和种族间差异,年龄老年，儿童，新生儿,性别,体重/身高,合并症,病程,决定药物反应的因素,器官功能肝脏,肾脏,心脏,基因型,遗传,环境因素食物/吸烟/合并用药,药物反应,基因,环境,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传在药物代谢中的作用,Data from Trevor Nicholls,Oxagen report,2000,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,A 腺
5、嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶,药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（SNP）,发生频率超过1%最常见的遗传变异1 SNP/300-600bp5 SNPs/基因,染色体,10q24.2,CYP2C9 基因,第430bp,CYP2C9*1,CYP2C9*2,T,正常酶活性,低酶活性,细胞,细胞核,染色体,基因,碱基,DNA分子,9个外显子全长55kb编码490个氨基酸,10,-占人类遗传变异的 90%,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G
6、 T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,wt/wt野生型纯合子,SNPs的基因型,X,X,X,wt/mut野生心型杂合子,mut/mut突变纯合子,药物代谢酶表型和效应（基因剂量效应）,-,药物代谢酶基因型,最低有效浓度,最小毒性浓度,血浆药物浓度,慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者,口服40mg奥美拉唑后的时间（h）,奥美拉唑平均95%可信限(mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*
7、2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,CYP2C19的基因型和表型,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,CYP2D6多态性基因型和表型,CYP2D6 genotype and propafenone,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,UM,EM,IM,PM,33,127,695,1080,18%Afib,15%Afib,Dose:3 x 150 mg/dayAfibplacebo:33%propafenone:16%,-blockadeCNS-side effects,Propafeneone ng/ml,乙醛脱氢
8、酶基因突变,体（血）内酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体（血）内酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精（乙醇）乙醛 水,为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？,体（血）内药物适量,0个突变,体（血）内药物过少,药物代谢酶,药物 在体内生成代谢产物（药效改变）,体（血）内药物过多,药物转化过多,1个突变,药物转化居中,2个突变,药物转化过少,无效,安全有效,毒性,遗传变异在药物毒性发生中的作用环节,怀镜因素,药物毒性,药物相互作用,遗传变异,靶点,代谢,细胞,转运体,药物,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物毒性,基因组,基因变异(基因多态性),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,遗传变异在药物
9、毒性发生中的作用环节,Case Report,特罗地林，抗胆碱药，治疗尿失禁引起QT延长，产生严重心脏毒性，主要是尖端扭转型心动过速，导致1991年从市场撤出 发生毒性的个体血浓度显著升高，与CYP2C19基因突变相关,Monahan BP et al.JAMA 1990;264:27882790,Torsades de pointes 尖端扭转型心动过速,特罗地林（Terodiline）,Case Report,62 y.o.男，因肺炎住院以“标准”剂量的可待因镇咳发生昏迷 查吗啡血浓度为预期的20倍查CYP2D6基因型，为超快代谢者,NEJM,30 Dec 2004,可待因,O-去甲基反应
10、,N-去甲基,结合反应,吗啡,吗啡-3-葡萄苷酸结合物,可待因-6-葡萄苷酸结合物,去甲可待因,去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物,CYP2D6,CYP3A4,可待因代谢,TPMT:硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase）XO:黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）HGPRT:次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（6-thioinosine monophosphate）MTMP:甲基硫肌苷6-S-methyl thioinosine monophos
11、phateTGN:硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides）6-MP:巯嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP:甲基巯嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU:硫尿酸（6-thiouric acid）,6-MP,TGN,MeMP,TPMT,6-TU,XO,HGPRT,DNA,TPMT,生物激活途径,解毒途径,TIMP,MTMP,TPMT,(多种)酶促进反应步骤,(嘌呤再利用),TPMT在6-巯基嘌呤代谢中的作用,TPMT和生物激活酶均存在于造血细胞（hematopoitetic cells）;XO仅存在于肝脏内,TPMT多态性与TGN
12、蓄积量和6-MP毒性,10.80.60.40.20,Cumulative incidence,Deficient,Heterozygote,Wild-type,0 0.5 1 1.5 2 2.5 yr,180 ALL children/6-MP 75 mg/m,JNCI 1999;91:2001,根据病人TPMT基因型选择6-MP剂量减少毒性,0,10,20,30,0,500,5000,毒性,毒性,Cellular TGN,常规剂量的 MP,减少6-MP 剂量,TPMT-缺损,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2,*3A,*3C,Percent,*1,TPMT Activity
13、,常规剂量,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,TPMT Alleles,ATG,ATG,G238C,ATG,G460A,A719C,ATG,A719C,*1,*2,*3A,*3C,w/m:65%剂量m/m:6-10%剂量,急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80%,基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率,Source:New England Journal of Medicine,2006,200l;Personalized Medicine
14、 Coalition,2006.,个体化治疗使急淋治愈率显著提高,遗传检测确定小儿白血病患者的 DNA 突变,令医生能精确选择适合个体的治疗方案,治愈率(%),依立替康代谢,依立替康(前药-无活性),(羧酸)酯酶,SN-38(活性),UGT1A1(肝内),SN-38G,胆汁,(TA)6TAA,1,2,3,4,5,(TA)7TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 activity,SN-38 concentration,6/6 7/7,6/6 7/7,抗癌药依立替康毒性和其代谢酶基因突变(UGT1A*28),相同临床诊断病人毒性：10%,异烟肼(Isoniazid,INH),肼(Hydrazi
15、ne,Hz),酰胺酶(Amidase),乙酰异烟肼(Acetyl isoniazid,AcINH,NAT2,泛影葡胺肼(Diacetyl hydrazine),(肝)毒性代谢产物,GST,解 毒,CYP2E1,乙酰肼(Acetyl hydrazine,AcHz),NAT2,NAT2,酰胺酶(amidase),异烟肼代谢,INH-利福平(RFP)引起的肝脏毒性与NAT2基因型,正常,肝脏毒性,发生率(%),0,20,40,60,80,100,合计(n=114),RA(n=46),SA(n=15),IA(n=53),*,*,*P0.01,卡马西平因引起的 SJS,卡马西平癫痫性发作,神经痛等神经性
16、疾病多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死(Toxic Epidermal Necrolysis,TEN)HLA-B*1502,多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率3040%,Stevens-Johnson Syndrome(SJS)and Toxic Epidermal Necrolysis(TEN),Neurology Asian,2008;13,15-21,亚洲人HLA-B*1502 和卡马西平所致 SJS/TEN,药物不良反应发生率与突变基因频率相关,5000 不良反应,基因突变频率,发生率,多态
17、性与药物反应安全性和差异,引起ADRs的药物有 59%是经由多态性药物代谢酶所代谢7-22%的其他随机选择的药物为多态性药物代谢酶的底物,Huang SM,Goodsaid F,Rahman A,et el.Toxicology Mechanisms and Methods.2006;(16)89-99.,Patients(n=422),CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,C
18、YP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,Randomized,CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg,bid 12w,Conventional,Personalized,125mg,bid 12w,25mg,bid 12w,50mg,bid 12w,14,100,104,14,91
19、,104,HP pts stratified by CYP2D6&1R genotype,BP response to metoprolol in HP pts.,*DBP P=0.009 compared with group A.,Efficacy of genotype directed metoprolol monotherapy(B)was significantly higher than conventional therapy(A),Genotype base therapy vs conventional therapy,个体化药物治疗的意义,毒性，但有效,毒性、且无效,无毒
20、性、也无效,安全、有效,相同诊断相同治疗,相同诊断个体化治疗,安全有效,当今疾病治疗,观察,诊断,治疗,监控反应,调整方案,观察,诊断,治疗,遗传分析,安全有效,未来疾病治疗,治疗方式的转移,FDA批准药品说明书中的遗传变异,要求检测推荐检测有报告,FDA批准药品说明书中的遗传变异,2*.在危险人群中检测,FDA批准药品说明书中的遗传变异,药品说明书FDA确认的与基因多态性,药物基因组学研究平台 个体化用药咨询中心-新药研究药物基因组学服务,医生,病人、受试者,咨询中心,接受咨询(包括电话)决定检测项目并送检解释检测结果的临床意义治疗方案建议,送检,检测通道咨询解释,送检,提供 PGt&PGx
21、 信息,个体化施治新药研究服务,检测中心,医生、企业,Centers of Clinical Service for PM in China,中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务SNP检测项目,中南大学临床药理研究所遗传分析室临床服务SNP检测项目,男性，56 yr，高血压病，官员Metoprolol 20mg bid;血压和交感兴奋不能控制基因检测：1-Gly389Gly建议：增加 metoprolol 剂量 180%40mg bid;血压和交感兴奋得以控制,Case 1,男性，26 yr，焦虑症给以 buspirone 和 Buspar 治疗基因检测:CYP2C9:EM CYP2C19
22、:EM,CYP2D6:IM建议：以较小剂量开始,Case 2,男性,64 yr，肠癌 给药:Cetuximab基因检测:K-RAS 基因第12与13密码子突变建议:换药,Case 3,组织结构和管理,参与的国家（104）确定药物名单和服务方案规范程序(如共同IRB知情同意)周边国家和地区样本收集和分析整合到公共医疗卫生体系和药业,地区性PGx中心研究支撑教育和培训样本处理基因组分析促进合作,协调中心协调研究建立各个国家特色的知识库开发和启动培训计划,执行委员会优化执行过程指导 整合到国家政策,Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,药物基因组学
23、为所有国家服务行动计划,任务和目标,Pharmacogenetics for Every Nation Initiative,在104个国家推广药物基因组学知识：教育和培训帮助上述国家建立符合自己种族特点的个体化药物治疗方案推动各国政府制定相关政策收集、分析、建立各国人群的药物基因组学数据库，为药企发现和开发新药提供药物基因组学服务建立网络，提供服务,PGENI 地区中心:药物基因组学研究和应用方面在国际上有高度信誉的研究中心,PGENI 地区中心:地区性中心的任务,研究支撑教育和培训样本处理基因组分析促进合作区域辐射,紧密合作单位医科院阜外医院(共建863平台)浙江大学,中山大学(共建重大专
24、项平台),服务市场化推广合同单位广东华银集团有限公司湖南邱则有专利战略咨询服务公司,技术服务和推广 辐射基地华中科技大学生物医药研究院重庆医科大学生命科学研究院,药物基因组学临床试验合同单位北京大学第一医院北京军区总医院中南大学湘雅医院皖南医学院弋矶山医院江西省人民医院,核心依托单位中南大学湖南宏灏基因生物科技有限公司湘雅三医院湖南安信医药集团生物芯片国家工程中心湖南中药现代化筛选分中心PGENI(亚洲地区中心),药物基因组学技术服务试验基地广东丽珠制药长沙国家生物产业基地（辖区企业）,科技部药物基因组学创新技术服务平台,服务平台,科技部药物基因组学创新技术服务平台,药物基因组应用技术平台,C
25、hinese Pharmacogenomics Network,药物靶点发现,药物靶点确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,上市,先导化合物优化,临床前研究,临床试验I/II/III期,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,基因组学研究 发现、克隆 表型分析（转基因、基因敲除）确定靶点（疾病模型）确定先导化合物 评价ADMET 优化设计 临床前研究 临床研究,选择更多、更好、针对性的靶点,提高临床试验精确性预测效应和ADR针对特殊治疗人群,药物基因组学已全面介入新药研发的全过程,PGt和PGx在药物开发各阶段中的应用,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,发现,开发,药物靶标的鉴定,
26、药物靶标的确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,化合物结构优化,临床前研究,临床I-III期研究,申报审批,FDA官员重视药物基因组学在新药研发中的作用,“Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development,and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations.Pharmac
27、ogenomics is a new field,but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究药物基因组学这个全新领域以促进医学发展。-Mark McClennan,M.D.FDA Commissioner Nov,2003,FDA与药物基因组学,2002:提出PGx是资料提交的安全港概念 2003:发布药企提交资料指导原则草稿 2004:PG 被确认为FDA通向未来的“
28、重要途径”中的关键机会交叉专业PG评估小组组成.FDA受理“自主基因组学数据的提交(Voluntary Genomic Data Submission,VGDS)”2005 设立基因组网站:药企指导原则最终规定发布,1990-基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物,PGx可避免新药的临床毒性和市场召回,开发费用(M=百万美元),No PGx:$324M,With PGx:$245M,54,41,38,160,31,Pre-Clin,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,From Oxagen,27,30,48,94,45,PGx可降低新药研发费用和开发周期,各期临床试验
29、中遗传药理学的应用,Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003,PGx 在新药研发中的作用,根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的PK、治疗效应和安全性评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的PGx研究建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用,t1/2,h
30、r,10,20,30,40,50,地昔帕明 PK 参数,CYP2D6*6/*9,基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值,不含CYP2D6 PM(2 无效等位基因)；发现一个逸出值者，属PM；具*6 无效等位基因和酶活性降低的*9等位基因；预期*9 基因型发生率为0.4%,EM,PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受试者例数,CYP2D6代谢底物多中心I期临床试验,100 80 60 40 20 0,任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群,CYP2C19底物 II 期临床试验病例分
31、布,EM,PM,95,63,80,20,5,7,1,2,3,临床试验中心,受试者例数,120 80 40 0,CYP2C19底物II期临床试验,1,2,3,临床试验中心,血浆药物浓度,有效率：53%不良反应率：5%,有效率：67%不良反应率：10%,有效率：74%不良反应率：20%,总不良反应率：10%预期发生率：15%,100-75-50-25-0-,Project Name 71,76 个批准的药物含有 PGx 信息，如 trastuzumab(Herceptin)仅用于HER2 蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有CYP2C9 和 VKORC1 基因变异的病人中Warfarin的启始剂量应减少
32、；PGx 数据已经成为 NDA/BLA 申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分;PGx 已用于先导化合物筛选的标准；化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物大的制药公司在新药临床试验中已常规收集 PGx 样本(DNA or RNA)对由 PGx 转化到临床应用有很高的期望,药物基因组学在新药研发中的应用,在药物临床试验中应测试的CYP多态性,在CYP超家族中已发现数百突变等位基因（http:/），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异；对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能；应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留DNA有待日后出现超常病例时可对其
33、进行分析；确定的原则：常检：CYP2A6,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19有功能意义；在大多数种族人群中发生频率高；与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，则应特别注意检测CYP2C19*3和CYP2D6*10，因为它们在亚洲人群中发生率很高。,更具预计性临床试验结果,以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发,临床试验：非个体化 vs 个体化,中药临床试验中
34、的药物基因组学问题,中药的本质是由各种物质组成的，和化学药一样，它们在体内均有代谢和转运机制，也要作用于体内某种靶点产生效应中药也会有个体差异，在应用相同治疗方案后，某些个体可能无效或产生毒性作用；产生个体差异的一个重要原因应是遗传变异（基因多态性）中西药物合用会因中药对药物代谢酶的抑制或诱导引起化学药物的失效或毒性增加但目前对中药的遗传药理学和药物基因组学的研究还十分初步，对其认识还知之甚少，我国政府和科学工作者责无旁贷地应支持和进行研究在中药临床评价中应当注意遗传药理学和药物基因组学问题：受试者的遗传变异影响药物的有效性和不良反应率在目前对于中药复杂成分了解不充分的情况下，至少对每一临床试验受试者保留血标本，已备在出现异常不良反应或无效病人时查其原因时研究应用,中药临床试验中的药物基因组学问题,疗效好和疗效差群体关联分析毒性群体和无毒性群体的关联分析特殊毒性反应个体的相关基因分析受试者已知有效活性成分相关生物标记物基因多态性分层对照和化学药合用时可能发生的基因多态性相关性药物相互作用引起的异常疗效和毒副作用,Thank you for your attention!,
