药物毒理学-第一章总论.ppt

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1、药物毒理学,药物毒理学,中国医科大学药学院药物毒理学教研室,第一章 总论,中国医科大学药学院药物毒理学教研室郝丽英,第一节概论,药物毒理学,一、毒理学,毒理学：toxicology、毒物研究,早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。,现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。,是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。,毒理学,药物毒理学,是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。,药物毒理学（dr

2、ug toxicology)：是研究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。,二、药物毒理学及其有关定义,有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（target site)：靶组织（target tissue）：靶器官（target organ)：直接的毒性作用：间接的毒性作用：,有关定义,三、药物毒理学研究的领域和任务,1、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安

3、全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3、应用毒理学法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学,药物毒理学的基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharma-cology,治病,Pharmace

4、utical Toxicology,四、毒物的分类,毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）分类方法：靶器官（肝,肾,造血系统）用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）来源（动物,植物）毒性作用（致癌,致畸,致突变）作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）,五、药物中毒的特征,剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者本身：过敏体质、遗传异常者。,量反应,量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。S型曲线：对数浓度(横)和

5、毒性效应(纵)作图；中段斜率陡毒性效应剧烈；中段斜率平坦毒性效应缓和；,质反应,质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表示；S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量。,半数有效量（median effective dose,ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（median effective dose,LD50）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。,治疗指数：TI=LD50/ED50ED50（median effective dose）:LD50

6、（median lethal dose）:药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性。,有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。安全范围（margin of safety）：ED99LD1（或ED95LD5）之间的距离。值越大越安全。,安全范围,六、药物毒性作用类别,药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；,毒性作用:是

7、药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。,药源性疾病:drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。,药物毒性作用类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,药物不良反应（ADR）：（adverse drug reactions,简称ADR）；凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有

8、害反应统称为药物不良反应。,不良反应/副作用/毒性反应/毒性作用,一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,副作用,毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。毒性作用：包括毒性反应和其他几种反应

9、。,在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。,（一）毒性反应(toxic reaction),从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：,毒性作用,急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌,新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。,治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b受体阻断剂）,（二）变态反应(al

10、lergic reaction),机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。,反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。,皮肤过敏试验：有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，有局限性。常选豚鼠作实验动物。,

11、（三）特异质反应（idiosyncrasy）,用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。,（四）致癌性（carcinogenesis）,属于长期用药产生的毒性：,遗传毒性致癌物,非遗传毒性致癌物,致癌,可以是迟发效应：,己烯雌酚,胚胎,20-30年,阴道癌,参见第21页 图1-4,已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、,已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素

12、、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。,（五）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。,（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity),药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）,

13、突变的后果,损害细胞排除。,DNA损害,血液系统疾病、癌变（致癌毒性）,畸变（致畸毒性）,损害细胞成活。,速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。局部毒性作用：全身毒性作用：,药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用新药物临床前药理毒理研究的主要内容:,一般药理研究,急性毒性作用,长期毒性作用,特殊毒性作用,部位局部反应,毒理学研究毒性作用,安全性药理研究副作用,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharma-cology

14、,治病,Pharmaceutical Toxicology,药物毒性作用类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,第一章 总论一、论述题1举例说明药物毒性作用的类别。2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,二、解释下述概念:1.药物毒理学；2.治疗指数（therapeutic index）；3.安全范围(marhin of safety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（target site）；6.量反应

15、（graded response）；7.质反应（all-or-onen response）；8.变态反应（allergic reaction）；9.特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxic reaction）；11.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；,药物毒理学,第二讲,中国医科大学药学院药物毒理学教研室,郝丽英,七、药物毒性评价程序,（一）新药临床前毒理学研究的意义,严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。,新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身

16、毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。,药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。,2、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；美国，1966-69年；危害：少女阴道癌（8-25岁）；迟发性毒性作用。,3、磺胺酏剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；治疗：感染性疾病；美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；危害；肾功能衰竭；,4、拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂/胆固

17、醇血症；德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。,6、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。,严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。,严重的药害事件使人们

18、认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。,新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。,新药临床前毒理学研究的目的：（1）发现中毒剂量；（2）发现毒性反应；（3）确定安全范围；（4）寻找毒性靶器官；（5）判断毒性的可逆性；,新药临床前毒理学研究的目的和意义（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。,新药临床前评价的局限

19、性,1、种属差异：假阳性或假阴性2、实验动物数量有限：3、健康状态不同：4、研究方法的局限：,新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。,药源性疾病的发生呈上升趋势:药源性疾病：药物流行病学：发病率前四位的疾病：心血管疾病、癌症、感染性疾病、药源性疾病。必须加强新药审批，加强不良反应的监测。,（二）新药临床前药理毒理研究的主要内容,11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊

20、安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,1、药物注册分类（1）未在国内外上市销售的药品；（2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；（6）已有国家药品标准的原料药或制剂。,一、综述资料1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；二、

21、药学研究资料7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资 料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；12、样品的检验报告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；三、药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、

22、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；四、临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述；29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告；,2、药理毒理研究申报资料项目,共12项,药理毒理研

23、究资料综述 1项,药理毒理研究资料 11项,11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,（三)药物毒性临床前评价程序,第一水平，急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。,第二水平，长期毒性试验（第一阶段）（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生

24、殖毒性试验；（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；（7）协同、增效、拮抗作用。,第三水平，长期毒性试验（第二阶段）,（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年至癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。,（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务,第一期临床研究,第二期临床研究,第三期临床研究,不良反应监测,探索安全的人用剂量,安全性,大范围的社会考察,提高疗效，降低不良反应,疗效（有效性）不良反应（安全性）,第一章 总论一、论述题1举例说明药物毒性作用的类别。2.试述新药临床前毒理学研究的目

25、的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,非临床实验研究工作质量管理规范 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 要点有三：1、参加研究的人员必须训练有素；2、从始至终必须有严格的管理和监督；3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。,药物不良反应的发生率据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%。,药物毒理学研究意义重大，任务艰巨,中

26、草药的药物不良反应普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。,中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。,ADR监测的主要方法 鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法

27、各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。,ADR监测的主要方法有以下几种：自发报告系统(spontaneous reporting system)；处方事件监测(prescription event monitoring)；医院集中监测(intensive hospital monitoring)；病例对照研究(case-control studies)；队列研究(cohort studies)；医学记录链(record linkage)等。,ADR监测方法中哪种最常用?在多种ADR监测方法中，以自发报告系统最为常用。自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary report

28、ing system)，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。,优点：1监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；4.可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今

29、为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。,药物毒理学,第三讲,中国医科大学药学院药物毒理学教研室,郝丽英,第二节 药物毒性作用及其机制,中国医科大学药学院药物毒理学教研室郝丽英,药物毒性作用发展的潜在阶段,到达,与靶分子相互作用,细胞功能紊乱，损伤,修复紊乱,毒物,1,2,3,4,毒性作用,步骤,途径,一、从给药部位到靶组织,终毒物：与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。,二、终毒物与靶分子的反应,靶分子,靶分子属性反应性易感性关键功能,反应类型

30、非共价键结合去氢反映共价键结合 电子转移酶反应,靶分子,结果功能紊乱结构破坏新抗原生成,终毒物,终毒物与靶分子的反应,（一）毒性反应类型,1、非共价键结合：氢键和离子键形成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；因为键能相对低，通常是可逆的；,2、共价键结合：从根本上改变生物大分子；具有不可逆性；,3、氢的吸引：,4、电子转移：,血红蛋白Fe2+,血红蛋白Fe3+,5、酶反应：,蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶,（二）靶分子属性,靶分子通常是 也可以是 一般不是,大分子：核酸和蛋白质小分子：膜脂质高能化合物：ATP

31、和辅酶A,靶分子是：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。受体：吗啡与阿片受体。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。DNA:黄曲霉素与DNA。,（三）靶分子的毒物效应,1、靶分子功能障碍吗啡：阿片受体 激活；佛波酯：蛋白激酶C 激活;阿托品：胆碱能M受体 阻断；筒剑毒：胆碱能N受体 阻断；士的宁：甘氨酸受体 阻断；河豚毒素：钠离子通道 阻断；长春碱：微管蛋白 防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白 解聚；,2、靶分子结构破坏：与DNA分子形成加成物 黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥,3、新抗原形成氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物：

32、药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；,三、细胞功能失调导致的毒性,细胞调节,细胞维持,基因表达失调,细胞活动失调,内部维持失调,外部维持失调,靶分子的作用,不适当的：细胞分裂肿瘤形成，致癌 凋亡组织退化，致畸,如，不适当的神经肌肉活动：震颤、惊厥、痉挛、心律失常,损伤：ATP合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能,集成系统功能损伤 如：止血出血,毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变,（一）毒物源性细胞调节紊乱,1、基因表达失调：（1）转录失调：,转录:DNAmRNA,转录因子,外源药物/毒物,配基活化,在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。P15 表1-1,（2）信号转导失调：

33、干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡：烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡,（3）信号产生失调：,垂体：促甲状腺激素 TSH,下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH,甲状腺：甲状腺激素,负反馈,负反馈,氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥,降低,刺激,刺激,甲状腺肿、甲状腺肿瘤,刺激,负反馈,负反馈,2、细胞活动失调：,药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。,（1）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌,酰肼：降低GABA合成引起惊厥；利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗竭；有机磷：乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱堆积激活胆碱受体；,神经递质水平

34、改变,可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性,严重的粘膜溃疡和心肌梗死,抑制去甲肾上腺素摄取,血管a受体过度兴奋,苯丙胺的毒性反应：,心肌梗死,抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放,血管a受体过度兴奋,三环类抗抑郁药的药物合用,高压危象,合用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药物,血管a受体过度兴奋,药物-神经递质受体相互作用,GABA受体,激动,巴比妥类,镇静、麻醉、中枢抑制,药物-信号传导相互作用,电压门控Na通道,利多卡因/普鲁卡因,局部麻醉,抑制,心动过缓,药物-信号终端相互作用,钠-钾ATP酶,洋地黄,细胞内钠离子,钠-钙共转运体介导,细胞内钙离子,（2）非电兴奋细胞活动失调：

35、,腺体细胞,外分泌细胞：有机磷农药中毒M受体流泪、多汗、支气管分泌增加。阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。,内分泌细胞：b胰岛细胞,由磺胺类药物的低血糖副作用研发,药物的副作用；胰岛素瘤的治疗,（二）细胞维持的毒性表现1、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变,（2）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。,氟乙酸盐：氰化物：,2、细胞外维持改变,药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。,四、修复或错误修复,分子层面：蛋白、脂质、DNA 细胞组织层面：调亡和增生,毒性发展的第四

36、步：不适当的修复,（一）、分子修复,蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转；脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪 DNA修复：（1）直接修复；（2）切除修复；（3）重组修复。,（二）、细胞修复,修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂取代丢失细胞。,（三）、组织修复,1、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生（1）有丝分裂补充缺失的细胞；（2）细胞外成型片的取代。蛋白质、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖3、组织损伤的副作用：,3、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的

37、健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。,（四）、修复不全导致的毒性 修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。1、组织坏死,分子修复机制无效；分子损伤不可逆,细胞损伤,细胞坏死,细胞凋亡,细胞增殖,细胞外基质增殖,损伤终止,纤维化,肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；心脏纤维症：阿霉素；多脏器纤维症：离子化射线；,药物致纤维症的例子,3、致癌,加成形成氧化修饰螺旋断裂,毒物,DNA损害,有,无,严重后果,无明显后果,（1）DNA修复失败,DNA修复失败,可遗传的改变，即突变,蛋白表达及功能改变有无,增殖周期 G0期 G1期 S期 G2期M期,（2）调亡失败,癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。,调亡,DNA修复失败,P53蛋白增加,失败,肿瘤,第一章 总论一、论述题1举例说明药物毒性作用的类别。2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,