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1、遗传毒理学Genetic Toxicology,北京大学公共卫生学院毒理学系郝 卫 东,编狞扇沸臆危晓睫阅梦滔校轨沈木逼悟楚劣丑租垫仓碉真定堪乖椅宛暇霸北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,遗传毒理学(Genetic Toxicology)是研究化学、物理因素对遗传物质（DNA）及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致突变物可能引起健康效应的学科。遗传毒理学主要研究致突变的作用机理，应用检测系统发现和探究致突变物，提出评价致突变物健康危害的方法。遗传毒性（genetic toxicity）指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他不同效应。致
2、突变性（mutagenicity）指引起遗传物质发生突变的 能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。遗传毒 性的概念更为广泛，它包括致突变性。,锹瑚粤改悔命涧粥孰澡饵柏捎代卸翅唾典欢召抨祥屎鸽纽贰扛扣结幻腹僻北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,突变(mutation)：遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传物质的一种可遗传的变异。自发突变(spontaneous mutation)诱发突变(induced mutation)化学致突变作用(chemical mutagenesis)诱变剂(mutagen)直接诱变剂(direct-acting mutag
3、en)间接诱变剂(indirect-acting mutagen),捻圭辗救铱姑贩悦娇犁暴晃芬沮罩抗搞厚彼一碎掸埃联西濒杨吧蔫魄诣录北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,死亡,中毒，患病,亚临床变化,体内过量负荷,致突变作用,致癌作用,毒作用效应谱(spectrum of toxic effects),拯段爪紧颅埠斩卤澈眩盼滥祟焦犹厉获搐淫翠黔零午眉慌钾允吞脐习抬座北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,药物遗传毒性评价,坍蜘瓷集冬燎层萨饯盅额嘴崔莽爹孜凳棕掀夫帛岭拙鲤厄燕次氧惮兹辗暗北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京
4、大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的分类,基因突变（gene mutation)base-pair substitution mutation frame shift mutation 染色体突变(chromosome mutation)chromosome aberration chromatrid aberration 基因组突变(genomic mutation)aneuploid euploid,爹黑烃儿勋窿看议管曰纯肋签棉犁燥洞师察蛋条瑶别涅撼方藉错刨败南莫北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,A,T,C,碱基置换,示意图,G,G,C,基
5、因突变,G,T,G,A,C,G,A,T,C,A,T,A,T,A,T,焚殉烹趟逆频们如怯康期纳绸磐舷啥垮惺熬牢苗腺遏棘坠饼醇抛辞翅憾盛北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,忱谚缺秃吊添絮捍湃眯赁穿范劫镐购酬娘苍撵砰掖棋纬鄂碉童粕哥颇旬睬北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,怂亭咳叠遭总婿盘庐辆桥坯辅染篆峙淌奴揍绣童栅孵山斧遭嚏鸭皂丫酗伴北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的分类,基因突变（gene mutation)base-pair substitution mutation
6、 frame shift mutation 染色体突变(chromosome mutation)基因组突变(genomic mutation),妥致壳络姐粕滦途陆瞅构他确覆游增蛋假蘸造莎峻菲亚惭倚童磐印彤富疡北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,限患府勘炕辅糟系离磁热洱深跳砰敲夹敢丛给滇刺账撇敢腿短姑媒誓了哨北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的分类,基因突变（gene mutation)染色体突变(chromosome mutation)chromosome aberration chromatrid abe
7、rration 基因组突变(genomic mutation)aneuploid euploid,损纹酶瘩潜葫笺脖貉獭北葛猴膘语绵毙烯税它荔妖讣碴刮傣屋切渗颠附足北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,俗噪整茅彦钳降升喂破套掌蘸妈雹维冤价亢壹埃尝踩度划扎妥豹市肄腻表北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,炙焊浴俏篮酷啮窖搐卖错靠泊煮莱虾坠操饿幕迫磐防晴读仆函睡缠枫便泊北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的分类,基因突变（gene mutation)染色体突变(chromosome
8、 mutation)基因组突变(genomic mutation)aneuploid euploid,矛潭义匠疟解忽靛榷抬删邦酋欧天桂嚼爪擅铀奥诈玄影咸稠啊票呆墅藩缅北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,不同物种动物的染色体数目,物种 体细胞(2n)性细胞(n)物种 体细胞(2n)性细胞(n)人 46 23 猫 38 19 大鼠 42 21 兔 44 22 小鼠 40 20 狗 78 39,障诀渊撤焦布决柏懊赂淌蚜晤真跳乎拥犊牲广抉面蘸写姚诸识跋盛订德牌北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用机制,基因突变、染色体
9、畸变 DNA损伤 非整倍体、整倍体 有丝分裂或减数分裂器损伤,鞍喇吾证存羽知老颁肄稚恨高售携啤建完疫虏带迢奖旁绒成皿磷澡诈翱耕北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,肤聂拒陕横扭塘迹但鞍箔乃莎要堂蛾替退瘦伏颁俄脚抑流睁讥鹰睛勾斡甚北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,蔫近闰鞠栅堵帚垂唤熟凉逻燕池傈竿彻蛔搀罩潘趾佑策正运语鹿贿爹详锄北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用机制,基因突变、染色体畸变 DNA损伤 非整倍体、整倍体 有丝分裂或减数分裂器损伤,朽恒涝非京狐淮尉惹扇茶歉悉黄微
10、翔劲恋好浩闲畴窍专宇侥掂应常阅弘柿北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,对纺锤体的毒作用机制,与微管蛋白二聚体结合，妨碍微管的正确组装，发生细胞分裂完全抑制。如秋水仙碱、长春花碱、长春新碱等。与微管上的巯基结合，细胞分裂不完全抑制。如铅、锌、汞、砷等。破坏已组装好的微管。如灰黄霉素、秋水仙碱、乙酰甲基秋水仙碱、长春花碱可导致组装好的微管解聚；毛地黄皂苷能通过非特异的蛋白质变性作用而破坏微管；异丙基N氨基甲酸苯酯和其它氨基甲酸酯能使微管失去定向能力。妨碍中心粒移动。秋水仙碱能妨碍有丝分裂早期两对中心粒的分离和移向两极。,枷晒握狈陡稍熟式泊镍饲舌磁蹈馏叠宴茅毅祭
11、烯隔绷炕沮激讳术寅得狸匣北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,DNA 损 伤,DNA 损 伤 感 受 器,DNA修复,转录应答,DNA损伤关卡,凋亡,耻迢贾亮颖敦风砷醉语偏态迟棍弃轧基先晌株伏氮僻太矫空欲烃宰袖窖嚣北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,DNA损伤修复途径直接修复 光复活 嘧啶二聚体、6-4光化合物 O6-甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶修复-O6-甲基鸟嘌呤切除修复 碱基切除修复 嘧啶二聚体，氧化损伤，辐射、烷化剂引起的损伤 核苷切除修复 底物范围宽 错配碱基修复 错配碱基双链断裂修复 同源重组 双链断裂 非同
12、源末端连接 双链断裂交联修复 DNA链内交联,函几执笛营首众疲荧浅敲纯鸽摩矢赁反仪嗡冬跪孰籍苯办卸兆爵昌卑抬逸北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,估计的人类内源性DNA损伤和修复过程,损伤类型 损伤发生率 最大修复速度,脱嘌呤 1 000 a 脱嘧啶 55 a 胞嘧啶脱氨 15 a 单链断裂 5000 2105 N7甲基化鸟嘌呤 3500 a O6甲基化鸟嘌呤 130 104 氧化性产物 120 105,注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细 胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度 为发生率的2倍以上,漱跨萎
13、菏滞咒叹皑纬瘪恋挖邀鹃例腊阿稻位朋拍核赊风做佬薄杆宏与衔褒北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的不良后果,哺乳动物诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变动脉粥 未知 衰老 肿瘤 畸胎 显性致死 出生缺陷样硬化 疾病（胚胎接（不可遗传 遗传负荷 触毒物）的改变）先天疾病(基因突变 小的缺失 平衡易位),给有效剂量的诱变剂,搽题封嘉石鸡趾撞馅纤趋怠朽颤跨偿净里瘴苹慎羊睡摸镶氨酥拉抒有陕傣北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致癌作用多阶段模式图,补肃耶杭毙修埠驾乏夺枉倦夜范铅苫续猩马崔龄挡顽材扛甲啡矾增匈郑烃北京大学药
14、物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,化学因素物理因素生物因素,环境因素,原癌基因 癌基因,原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失,矣循麦访昭耿媳爆缝蚜挺辞无旁把饲碍嫉曾匝产兽栋惧裔蜡仿红辽宽据厩北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,人类单基因遗传病病种历年增加趋势,1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986,常染色体显性 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201 常染色体隐性 531 629 783 947 1 117 1 298
15、1 420 X连锁 119 123 150 171 205 243 286,合 计 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907,扬宗杨负泳魂浪关浑世丛高右衔篇度欠牙朵鹰铆后参奎逢耪郑换壤慰变屉北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,遗传性疾病发生率,在新生儿中 1患有染色体显性突变的疾病(如家族性息肉、多发性神经纤维瘤等)0.25患者有常染色体隐性突变的疾病(如着色性干皮病、苯丙酮尿症等)0.5%患有性连锁的疾病(如假肥大性肌营养障碍、血友病等)0.4%的患有与易位及非整倍体等染色体异常有关的疾病 36的新生儿患先天畸形
16、如果包括那些通常要在晚些时候才发生的和遗传有关的多病因疾病，如心脏病、高血压和糖尿病等，受影响的人群比例可达60以上。,扼繁弱林攒尹焕绕淀婚琴林赵田终拌劳滩坏炯钧衫犊缀兔范六刚邻恭焚让北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的不良后果,哺乳动物诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变动脉粥 未知 衰老 肿瘤 畸胎 显性致死 出生缺陷样硬化 疾病（胚胎接（不可遗传 遗传负荷 触毒物）的改变）先天疾病(基因突变 小的缺失 平衡易位),给有效剂量的诱变剂,醛祈热戴窿累肢累粕匙鹃轿喊吾谆寸交台伪示汗仙呢蔷岗蔫膜嘴唯铺是寨北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学
17、药物毒理学5 遗传毒理学-1,遗传毒理学试验,基于表型改变捡测基因突变及小缺失：通过细胞学的方法观察大的染色体损伤；直接检测DNA损伤（如DNA加合物测定，DNA链断裂测定等)或间接反映DNA损伤(如DNA损伤修复发生的检测等）的试验方法。目的：评价遗传危害性 预测致癌性 分类：基因突变试验(assays for gene mutation)染色体损伤试验(assays for chromosome damage)非整倍体试验(assays for aneuploidy)DNA损伤的试验(assays for DNA damage),舆会靠夷侮吉遵诌剖妹侠菇或坚却蜀杰篷荐泽苇揍挑荫歹拥罩菊傈烙
18、鞍沃北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,遗传毒理学试验的基本类型,刺厦精竭刨绒揭桥疤其际早狐亮呐邑可裙聪芒贫死咒铬俊脑扦亨牛雌塔懂北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,细菌回复突变试验Bacterial reverse mutation assay-Ames Test,廷忽湛谎终订呜显斡窒铱卓拂泰咯秸灿鳃两枝威扦影扎拐僧边磺傍汀炔掉北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,纲暗纂此契悟旺垄拌绎脸那撼昭汽劣意泻碘制虏骗尤失落嘴浇粒弛蛛载淤北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学
19、5 遗传毒理学-1,Ames试验原理,鼠伤寒沙门氏菌 组氨酸营养缺陷型 原养型(his+)突变株(his-)代谢活化系统 受试物,正向突变,回复突变,碌抓挡医刑抗膳娘篷瘪仲钢弘酚桶抿键肃磊栈厌彬圆库船害扭神吧侠卓栖北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,Ames试验标准试验菌株的基因型,菌株 组氨酸 靶部位的DNA序列 其他基因标志 突变部位 野生型 突变型TA1537 C3076-GGGG-在G：C重复区域 rfa,uvrB-CCCC-移码突变TA97 hisD6610-GGGGGG-在G：C重复区域 rfa,uvrB,pKM101-CCCCCC-移码突变T
20、A98 hisD3052-ACC-GCC-CGG-CAG-G-ACC-GCC-GGC-AGG-rfa,uvrB,pKM101-TGG-CGG-GCC-GTC-C-TGG-CGG-CCG-TCC-TA1535 hisG46-GAG-GGG-rfa,uvrB-CTC-CCC-TA100 hisG46-GAG-GGG-rfa,uvrB,pKM101-CTC-CCC-TA102 hisG428-CAA-TAA-rfa,pKM101(pAQ1)-GTT-ATT-TA104 hisG428-CAA-TAA-rfa,uvrB-GTT-ATT-pKM101(pAQ1),孜洲田厉早盎屏骚佬鳞陨己筋漱匈恍登忧规赘
21、塘惦绷贿襄瘴赠驼丰剪度淳北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,Ames测试菌株的遗传特性,特性 选作测试菌株的理由 raf改变 细菌荚膜脂多糖屏障,使致突变物有 更大的通透性 uvrB 切除修复系统缺失,增加对很多致突 变物的敏感性 pKM101 增强对某些其活性依赖于SOS系统的 致突变物的敏感性 pAQ1 pAQ1上hisG428的回复性可被测试,孪动路堰陌哉灰过毗俯薯炔世赣廓椿鬼揭樊赣雍宙氨哼吕颈贰奢欲矛熬喝北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,仅诱发一种菌株回变的化学物数,时间 总数 TA98 TAl00 TAl5
22、35 TAl537 TAl538 WP2uvrA,19791987 105 14 31 13 8 14 2(100)(13.3)(29.5)(12.4)(7.6)(13.3%)(23.8),19851989 174 33 62 30 14 未测 35(100)(19.0)(35.6)(17.2)(8.0)(20.1),曹纪枫夏厢盖疡断苍敞网撤夺煞湿闹霸四谊骆劈垦戏肖淆蓖拱谁脓夹吃提北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,Maron and Ames(1983)TA97;TA98;TA100;TA102ICH TA98;TA100;TA1535;TA1537或T
23、A97或 TA97a;TA102或E.coli WP2uvrA或 E.coli WP2uvrA(pKM101),遁考峨燃沉盆抛柳迂锣菠金以鸯命漱恒蒋研隐捐矿慎躯擅认偿森荚鳞猪蝎北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,Ames试验原理,鼠伤寒沙门氏菌 组氨酸营养缺陷型 原养型(his+)突变株(his-)代谢活化系统 受试物,正向突变,回复突变,擞念辜衬烫技商根煮帆景源炒呀哺闭占藩篱汤环诬屠灭较狮摄我杉停岭纪北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,伶玖韩牟娥勋阑骆獭种躯辗胚颅扁酉占浮篆频滋躁虞戳瑶际墟犹蝎匈膳堤北京大学药物毒理学
24、5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,掷帆蔡沃羚仟悲爵努激克食挎夫近琴教杏隆宦规哀奠肋硒毖倡承漱汤乎顾北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,洱巫巾烙样熊邻必加雌咋亩揪油基沉谜影别靳男虱妓偿窄版橡奴掠涪怔忽北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,真核细胞与原核细胞DNA的特征,真核细胞 原核细胞,主要是二倍体 主要是单倍体 DNA与蛋白质复合构成染色体 未与蛋白质复合 DNA主要存在于细胞核中 DNA在细胞质中不固定 DNA是在有丝分裂特定时期中复制 DNA复制不表现出形态学分期 叫A包含在线性染色体中 DN
25、A常形成一圈 染色体复制与分离须依赖名为 复制与细胞器无关 中心粒的细胞器 常见重复的无功能的基因序列 DNA中全部编码基因都有功能 DNA模型中存在非编码间隔序列 未发现间隔序列(内显子),姨凋腆磐赴尤颗憎诡寞月妻标诵煽罢鸿火即涧窃炮肢通燃汐联淄晕样筏洋北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,思考题,简述致突变作用的不良后果？简述AMES试验的基本原理。,独钝川龋盟颇轩锁槽恿鹏弹详疹酒釉剔邻摘钟绥赛内他硝又迪交浮芽甸施北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,致突变作用的不良后果,哺乳动物诱发突变 体细胞突变 生殖细胞突变动脉
26、粥 未知 衰老 肿瘤 畸胎 显性致死 出生缺陷样硬化 疾病（胚胎接（不可遗传 遗传负荷 触毒物）的改变）先天疾病(基因突变 小的缺失 平衡易位),给有效剂量的诱变剂,疲石猫柞擅熟函砂滁碧木赖及砾狠况秤肯找勉赠躁延哎距拱统乒伤芽衰恕北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,Ames试验原理,鼠伤寒沙门氏菌 组氨酸营养缺陷型 原养型(his+)突变株(his-)代谢活化系统 受试物,正向突变,回复突变,昼体萎钢美抛扣筷堵曝蓝肤之蚁睡斌忽楔鸦欢赁是绳摇拨犊漏清祈污诲恿北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,谢谢！,秽较薪烛怖电崎裹获淋走腊绩摹胚皱慰袋拭歌唇涵逐鹅脐饺还矩喊峰嚣狡北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1北京大学药物毒理学5 遗传毒理学-1,
