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1、第十四章药物生殖和发育毒性作用,历史 反应停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)1957 61,生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳生殖毒性学发育毒性学,一、生殖毒性和发育毒性常用的术语,1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性 作用。2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药 物后，能造成永久性结构或 功能畸形。,4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。,二、男性生殖毒性学,男性生殖毒性学 精子的产生 精子输送 神经
2、系统 内分泌系统,一）精子发生易感性,精子的产生过程,特定靶位睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。DNA损害 蛋白质损伤,二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节,下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH）促性腺激素释放激素（GnRH）,三、女性生殖毒理学,女性生殖毒理学女性生殖系统的功能,一）卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药-白消安。二）卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩镉,三）生殖功能激素调节和相关毒性,下丘脑-
3、垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素（GnRH）黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素,四、发育毒理学,发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。,发育的三个过程 早胚期 后胚期 胎儿期,一）自发流产和胚胎丢失二）胚胎毒性反应 1、组织形成受阻-沙立度胺,2、胎儿乙内酰脲综合症-苯妥英等 颅面骨异常 发育特征 四肢改变 生长学习改变,3、与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚 生殖系统癌症 4、其它人类致畸剂,五、毒性试验,一）一般生殖毒性试验 药物对生殖过程第一阶段的影响，主要反映妊娠前及妊娠初期的情况。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告,二）致畸胎
4、试验,生殖过程第二阶段，确定药物是否具有胚胎毒性或致畸性。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与检查 6、报告 7、判定,三）围生期毒性试验,生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。实验方法：1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告,小结,一、常用术语 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸剂 4、母体毒性 5、至畸指数二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激素调节三、女性生殖毒理学,1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒性 3、生殖功能激素调节和相关毒性四、发育毒理学 1、自发
5、流产和胚胎丢失 2、胚胎毒性反应五、毒性试验 1、一般生殖毒性试验 2、致畸胎试验 3、围生期毒性试验,第十五章 药物遗传毒性作用,遗传毒理学特殊毒性试验特殊毒性试验分为三给阶段 1、第一阶段：六个试验 微生物回复突变试验 致突变 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 啮齿动物微核试验 一般生殖毒性试验 生殖毒性 动物致畸胎试验 围产期毒性试验,2、第二阶段：八个试验 基因突变试验-2个试验 致突变性 染色体畸变试验-2个试验 DNA修复试验-2个试验 动物短期致癌试验 短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验 3、第三阶段：动物长期致癌试验 动物长期致癌试验,一、遗传改变产生和潜在结果,遗传与变
6、异突变,二、遗传功能和遗传变化评价,染色体畸变微小损害,三、致突变试验方法,目前基因突变检测方法已达100余种，按其遗传终点反应可分为三大类。基因突变 检测方法 染色体畸变 DNA损伤及修复 我国对致突变试验的要求,一）鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验,Ames试验原理Ames试验方法 1、菌株 2、浓度的确定 3、代谢活化 4、对照 5、方法 6、结果判定,二）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验,试验方法 1、细胞 2、浓度设置 3、代谢活化 4、药物作用时间 5、标本制作时间 6、对照 7、镜检 8、判定,三）啮齿动物微核试验,试验方法 1、动物 2、给药途径及方法 3、骨髓采样时间 4、剂量与剂量组 5、对照组 6、标本制作 7、镜检 8、判定,小结,一、遗传改变产生和潜在结果 遗传与突变二、遗传功能和遗传变化评价三、致突变试验方法 1、鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验,2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 3、啮齿动物微核试验,
