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1、第三章 药物代谢动力学(药代动力学或药动学)pharmacokinetics,-应用动力学原理和计算公式阐明 药物的体内过程及体内药物浓度 随时间变化的规律。,药物的体内过程,从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。,药物通过生物膜的转运,细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。大多数极性（离子化程度较强）药物难于通过脂质双层，而脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。药物通过生物膜的能力主要决定于药物的脂溶性、解离度及分子量，其转运机制可分为被动转运和载体转运两大类。,
2、被动转运,被动转运又名“下山”或顺流转运，它是指药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度一侧通过物理扩散过程经生物膜向低浓度一侧的转运过程。该过程不消耗细胞能量、无饱和现象、不被其他转运物质所抑制。1.滤过 2.简单扩散,离子障的原理,非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多,pKa值概念的应用,在生理情况下细胞内液pH为7.0
3、，细胞外液及血浆为7.4。由于弱酸性药物在细胞外液解离型药物多，不易进入细胞内，因此，它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液pH值则使其向细胞内浓集。在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。,载体转运-是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。,主动转运：又称“上山”或逆流转运。特点是：逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜 细胞膜的载体对药物有特异的选择性 消耗细胞能量 以同一载体转运的两种化合物可出现竞争性抑制 转运速度有最高限度。易化扩散：不能逆浓度梯
4、度移动，也不耗能。,吸 收（absorption）-指药物从给药部位进入血液循环 的过程,从口腔吸收 片剂舌下（sublingual）给药从胃肠道吸收 口服（per os）：(1)从胃吸收(2)从小肠吸收(3)从直肠吸收,影响药物从消化道内吸收的主要因素,1.物理化学因素 2.生物学因素(1)胃肠pH，(2)胃排空速度和肠蠕动，(3)胃肠食物及其他内容物 3.首关效应（first-pass effect），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。,消化道外吸收,1.从注射部位吸收 静脉注射（intravenous
5、injection，iv），静脉滴注（intravenous infusion），皮下注射（subcutenous injection，sc），肌内注射（intramuscular injection，im）。2.从皮肤黏膜吸收 促皮吸收剂如氮酮（azone）3.从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收 气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空气中的固体药物（如气雾剂）经吸入后，可从肺泡迅速吸收。,分 布,分布（distribution）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量与对药物的通透性以及药物在组织与血浆的分配比。,药物在血液中的
6、分布,1.与血细胞结合 2.与血浆蛋白结合 成为结合型药物（bound drug），血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中。,药物与血浆蛋白结合能限制药物经生物膜的转运,结合型药物不能透入脑脊液结合型药物常失去药理活性在血浆蛋白结合部位上，药物与药物或与内源性化合物之间能互相竞争,药物在血液与组织间的分布,1.体液pH 2.器官血流量与膜的通透性 3.组织细胞结合 4.体内屏障 血脑屏障（blood-brain barrier）胎盘屏障（placental barrier）注：所有药物都可进入胎盘循环，只是滞后一些。故孕妇用药须特别
7、谨慎。,生 物 转化（biotransformation）,又称代谢或药物转化，是指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的药物活性降低或失去药理活性，极性增加，易于排泄。,生物转化的部位及其催化酶,生物转化的主要部位是肝脏。生物转化由肝微粒体细胞色素P450酶系（简称“肝药酶”）及非微粒体酶系催化。,肝药酶,细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）酶系-是一个基因超家族（superfamily）,生物转化的差异性及其影响因素,1.遗传因素 生物转化因遗传多态性所致差异2.环境因素(1)酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率。苯巴比妥
8、是典型的酶诱导剂。(2)酶的抑制：某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。红霉素是酶抑制剂。3.生理因素与营养状态 生物转化有明显的种属差异、种族差异和个体差异4.病理因素,排 泄（excretion）-是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为药物消除（elimination）。,排 泄 途 径,（一）肾脏排泄（二）胆汁排泄 由胆汁排入十二指肠的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种小肠、肝脏、胆汁间的循环称为肠肝循环（enterohepatic circulation）。肠肝循环的临床意义：视药物的胆汁排出量而定。药物从胆汁排出量多，
9、肠肝循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄毒苷中毒时，服用消胆胺可在肠道中与其结合，能切断肠肝循环而加速其排泄。（三）乳汁排泄 哺乳期慎用药物（四）其他途径排泄,体内药量变化的时间过程,时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度（）随时间（t）的改变而发生变化的规律。,药物消除动力学,是指进入血中的药物由于分 布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。,一级消除动力学（定比消除）（first-order elimination kinetics）,是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间
10、内消除的药量多。dC/dt=keC1=keC ke为消除速率常数,一级消除动力学的特点,（1）定比消除 血中药物消除速率与血中药 物浓度的一次方成正比。（2）半衰期恒定 与血药浓度高低无关。t1/2=0.693/ke（3）停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除完了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,零级消除动力学（定量消除）（zero-order elimination kinetics）,是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。dC/dt
11、=k0C=k0,零级消除动力学的特点,（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，t1/2越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。,房室是一个假想的空间，它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。,房室模型,一室模型（one-compartment model）,假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内浓度变化。,二室模型（two-compartment model）,假定身体由两个房室组成，分别称中央室与周边室。
12、药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。一般认为，中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等；周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。大多数药物属二室模型药物。,定义：是指药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。即血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。意义：是评价药物制剂质量的重要指标。分类：可区分为绝对生物利用度（“absolute”bioavailability）与相对生物利用度（“relative”bioavailability）。,生物利用度（bioavailability，F）,绝对生物利用度,定义：静脉注
13、射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外途径给药时的AUC值进行比较所得，以评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。公式：F=AUC（血管外给药）/AUC（血管内给药）100,相对生物利用度,定义：在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。公式：F=AUC（受试制剂）/AUC（标准制剂）100,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）,定义：指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示。公式：Vd=给药量*生物利用度/血浆药物
14、浓度意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,Vd5L 表示药物大部分分布于血浆Vd1020L 表示药物分布于全身体液Vd40L 表示药物分布于组织器官Vd 100L 表示药物集中分布至某个组 织器官或大范围组织内,药代动力学参数的计算及意义,半衰期(half-life,t1/2）通常是指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。,多次给药,稳态血药浓度或
15、稳态浓度（steady-state concentration,Css），也称坪水平（plateau level）,式中RE为消除速度，RA为给药速度，Dm为维持剂量，为给药间隔时间。从上式可见，Css与给药的维持量成正比，与给药间隔时间成反比。达稳态浓度的时间，仅决定于药物的t1/2，与剂量、给药间隔时间以及给药途径无关。如果实际测得的Css过高或过低，可以按已测得的Css与希望达到的Css比值进行给药速度（RA）的调整，即：Css(已测得的)/Css(希望的)RA（已用的）/RA（将调整的）,在病情危重希望在第一次给药后即刻达到稳态浓度时，可用给予负荷剂量（loading dose,DL）的方法，其计算式为：DLCssVd RA/ke RA/(0.693/t1/2)1.44t1/2RA（RA为给药速度）,DL Dm/(1e0.693)Dm/0.5 2Dm,每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。,是包括零级和一级消除动力学在内的混合型消除过程。该消除过程在高浓度时为零级过程，而在低浓度时为一级过程。,米氏消除动力学,总体清除率（total body clearance,TBCL）,又称血浆清除率（plasma clearance，CL），指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。公式：TBCL=Vdke 或TBCL=A/AUC,
