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1、第二十六章 治疗心力衰竭的药物(Agents For the Treatment of the Heart Failure),也称慢性心功能不全，（CHF）是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿等。,概念充血性心力衰竭,第一节 心衰的病生及药物分类,一.心衰时的功能与结构变化：1.功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。2.结构变化（重构）：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚、心腔扩大等。,Normal,Hyper
2、trophic,Dilated,二.神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调。,1.交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活 作用来得慢但持久，使血管紧张素（Ang）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的Ang也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。,四、常用抗CHF药物1.强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷,2.R-A-A系统抑制药：ACE抑制药：卡托普利AT1受体阻断药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯,3.利尿药：氢氯噻嗪4.受体阻断药
3、：美托洛尔,5.其他血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等钙拮抗药：氨氯地平非苷类正性肌力药：米力农、维司力农,1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。,第二节 强心苷类（CG）Cardiac glycosides,2.来源：从植物中提取，如洋地黄 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；动物,分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率%90-100 50-90 3-30 蛋白结合率%97 25 少肝肠循环%26 7 少消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用
4、强心苷体内过程比较,1.对心脏作用（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）,特点：加强心肌收缩力；不增加甚至降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加衰竭心脏的心输出量。,药理作用,影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量,（2）减慢心率（负性频率作用）间接 心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率；,（3）对心肌电生理的影响：直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导，用阿托品可对抗。大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。,提高浦肯野纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律
5、失常。,(4).对心电图的影响：T 波幅度变小、低平甚至倒置(早期)；S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2 相缩短）；Q-T 间期缩短（心室动作电位时程缩短）；P-R 间期延长（A-R传导减慢）；P-P 间期延长（心率减慢）。,2.利尿作用通过正性肌力作用，心排出量，肾血流量利尿。抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,3.对神经系统的作用 兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器，减慢心率和房室传导。中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。,4.RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成而保护心脏。,强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌
6、细胞内Ca2+浓度增加有关。,抑制Na+-K+-ATP酶，胞内Na+，促进Na+-Ca2+交换机制，使Ca2+内流，导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。,强心作用机制,强心苷为什么能使心肌胞内Ca2+增加呢?,中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。,禁钙补钾！,1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,2.某些心律失常：（1）心房颤动：350-600次/分，不规则。,（2）心房扑动：250-300次/分，规则,CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢
7、心室率，增加心输出量，改善循环障碍。,（3）阵发性室上性心动过速,CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。,(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。,不良反应及防治 安全范围小。,1.中毒症状（1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。快速型心律失常如室性早搏；房室传导阻滞；窦性心动过缓等。,（2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻是CG早期中毒表现。（
8、3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊是CG中毒的重要标志。,2.预防：（1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾；（2）观察中毒先兆和心电图变化；（3）监测血药浓度，剂量个体化。,3.治疗：（1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药；（2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；,(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。,用法,1.全效量法（洋地黄化量）：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。,（1）速给法：24
9、h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。（2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于轻症，2W内用过CG者。,2每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h)给药，经67 天可获治疗效果。,第三节 ACEI和AT1,ACEI和AT1 通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状。,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。,【药理作用】1抑制ACEI的活性：降低Ang含量；减少
10、缓激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进NO、PGI2的生成。,2改善血流动力学：降低血管阻力，增加心排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。,3抑制心室重构及血管壁增生，提高心肌及血管的顺应性。,4抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。,【临床应用】,1充血性心力衰竭：抑制Ang的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。,2高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。,第四节 受体阻滞药,美托洛尔 metoprolol,【药理作用】1逆转心肌重构：长期使用阻断
11、受体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。,2改善心功能和心肌缺血：抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3抗快速型心律失常。,【禁忌症】支气管痉挛性疾病。心动过缓及低血压。房室传导阻滞。急性心力衰竭。,第五节 利尿药,1.能促进Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。,第六节 治疗CHF的血管扩张药：,1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降
12、压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。,第七节 非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDE的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。,1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDE作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDE外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。,第八节 钙通道拮抗药,主要用于舒张期功能障碍的心力衰竭，不主张列入一线药物,
