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1、血小板GP b/a受体拮抗剂替罗非班,从基础到临床,医学百事通,出血、止血和血液凝固的相关知识,1 血液凝固的基本过程:2 凝固血液的溶解过程:3 抗凝的基本过程:,.,1 出血和生理性止血：血管破裂，血液从血管内流出的过程叫出血；出血停止的过程叫止血；有三个过程参与生理止血：小血管收缩 血小板血栓的形成 溶解性纤维蛋白原变成不溶性纤维蛋白的凝固成块的过程。,2 血液的凝固：这是止血的机理之一。它是指血液有流动状态变成不流动的凝胶状态。这是一个非常复杂的过程。简图如下：,内源性凝血系统 HMWK Ka a 外源性凝血系统 HMWK a a a Ca Ca PL PL TPL a Ca PL 凝
2、血机制简表 a HMWK:高分子激肽原 Ka 激肽释放酶 纤维蛋白源 纤维蛋白 TPL 组织凝血活素 PL 血小板磷脂 a,3 抗凝系统：在正常情况下，血液并不凝固，这是因为身体内有一个抗凝系统。目前知道的抗凝系统包括细胞抗凝系统（如凝血酶原复合物抗凝组织因子等）和体液抗凝系统（丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白质C系统、肝素等）。血液一旦凝固，身体内还有一个纤维溶解系统，在一定条件下凝固的血块可以溶解。该系统也很复杂，但可以简表如后：,内皮细胞 缓激肽释放酶 Cl 抑制物 tPA uPA 尿激酶原 PAII 纤溶酶原 纤溶镁 a 2抗纤溶镁 a 2巨球蛋白 纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解
3、系统激活与抑制示意图 催化作用 抑制作用 变化方向 tPA：组织型纤溶酶原 激活镁；uPA：尿激酶；PAII：纤溶酶原 激活物抑制剂-I,血小板与血栓形成,1 血小板生理的一般概述：来源：是成熟巨核细胞脱落下来的、具有生物活性的小块胞质，参与生理性止血；（数量：100 x 109300 x 109/L，其变动范围在6%10%之间）功能：维护血管壁的完整性；参与生理性止血过程（生理性止血包括血管痉挛收缩、血小板血栓形成和纤维蛋白凝块的形成与维持；参与血栓的形成（靠粘附、聚集、释放过程）：,2 血栓的形成的过程：血栓的形成主要是由血小板粘附、聚集、释放三个连续的过程完成的：（1）粘附：是指血小板与
4、非血小板表面（如血管内膜）粘着的 过程。参与粘着的蛋白主要是GP、内皮下组织和一些血浆成分；GP中有GPIb/和GP b/a，其中GPIb是主要蛋白；内皮下成分主要是胶原蛋白。血浆成分主要是纤维蛋白原和vWF,粘着的发生过程：血管受损 胶原暴露 vWF首先和胶原结合 vWF变构 血小板膜糖蛋白和vWF结合 促进血小板黏附与胶原蛋白上。vWF的变构被认为是黏附的一个骨架。钙离子参与并促进黏附进一步加强。,（2）聚集：是指血小板相互之间粘着的现象；引起血小板聚集的因素较多，生理情况下最常见是二磷酸腺甘(ADP)、血栓素A2、肾上腺素、组织胺、凝血酶、胶原、前列腺素等.他们被称为致聚剂。ADP（特别
5、是内源性ADP）是聚集最重要的物质；他有剂量依赖性；它作用时必须有钙离子参与；,血栓素A2：它是由血小板表面自己被激活（破坏、病变等）释放出来、经一系列化学演化而成的一种强的血栓形成的致聚物质；胶原：是一种强的致聚剂，其特点是聚集不可逆。凝血酶：是强的聚集剂。呈剂量依赖性。,（3）释放：是指血小板受刺激后将储存在致密体、溶酶体等内的许多物质排泄出来的生理过程。释放的主要物质是ADP,5HT,Ca2,+ATP,血小板因子4,vWF纤维蛋白原，血小板因子5等。上述物质有的参与凝血，有的参与血栓形成。,（4）血栓形成的基本过程可概括如下：血小板在刺激物作用下，引起血小板内Ca2+浓度升高,cAMP
6、浓度降低，骨架蛋白网重组，血小板膜的蛋白受体表达等一系列生化反应；同时，血小板失出盘状外形出现粘性变形形成黏附，粘着与血管表面。粘着与血管内皮的血小板释放出一些物质，引起其聚集，这就是初期的血小板血栓。以后聚集加强、纤维收缩形成大而坚固的血栓。,3 血栓的形成在冠心病发病上的作用：冠心病发病的因素和学说很多，目前倍受人们关注的是血小板血栓形成的学说，其要点是：由于遗传因素和代谢障碍导致粥样硬化；粥样硬化是血管壁上布满了许多粥样班快；当板块破裂时，经过一系列变化引起血小板黏着、集聚，介导而形成血栓，从而减少以至于阻塞了血液通过；造成血小板黏着集聚的关键环节是血小板GP b/a受体和其相应的配体相
7、结合；该学说的核心是：冠状动脉粥样硬化是引起冠状供血不良的最后结果；而粥样硬化是由许多粥样班块聚合而成。粥样班块的组成成分之一是血小板血栓。,简要过程如下：在粥样硬化中，血栓形成的起因是血管内皮因为代谢的原因（如老化）先损伤，胶原暴露，血小板黏附，进而聚集，纤维蛋白沉淀形成初步的小血栓。血栓被增生的内皮细胞覆盖并入动脉壁，血栓中的血小板崩解而释放出脂质，小血栓和释放出脂质结合促使形成粥样班块。聚集的血小板释放出TXA2和PGI2,以及肾上腺素、二磷酸腺甘都可以使血小板进一步聚集加剧了血栓的形成。加上释放出脂质、血管平滑肌和内皮细胞的作用最后就形成了粥样班块。,关于缺血性心肌病和ACS 的相关知
8、识,1 缺血性心肌病中的一般概念：缺血性心肌病常见的是原发性心脏骤停、心绞痛和心肌梗死。缺血性心肌病分类分型很多；ACS（Acute coronany synndrome,ACS）是缺血性心肌病的中的一部分，因此，ACS发病的基本原理、表现和治疗的基本原包含在心肌缺血的共性之中。要了解ACS，必须对缺血性心肌病一般情况有所了解。,2 缺血性心肌病的发病机理：它是心肌供血和需血之间不平衡、“需”大于“供”的结果（包括绝对的和相对的）。正常人心肌每分中平均得到血量为300ml 左右；它几乎全部由冠状动脉供给；任何单位时间供血的绝对减少或供血不变而需要量绝对地增加都可导致供血不良，造成心肌不同程度的
9、缺血 轻度缺血时可见胸部发闷、不适；进而可见心绞痛；当任何一个区域完全无血供应，该区心肌可能发生坏死，此即心肌坏死。梗死严重时可致猝死。,3 心肌的血液几乎全部由冠状动脉供给，任何导致冠状动脉的管腔狭窄（如冠状动脉痉挛、动脉粥样硬化、血栓和其他栓塞等），血流缓慢、血氧不足等都可造成冠状动脉供血减少，造成心肌不同程度的缺血；4 缺血性心肌病是一组非常复杂的疾病，国际心脏病学会和心脏病协会特别制定了它的分型和诊断标准。该病的诊断手段很多，但心电图是常用的和有用的诊断工具。,5 ACS 一般包括不稳定型心绞痛（UA）和非ST 段抬高的心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高的急性心肌梗死（STEMI）
10、和急性缺血性心脏悴死。.不稳定型心绞痛（UA）一词最近被广泛应用，它指稳定型劳累性心绞痛和心肌梗塞之间的中间状态的心肌缺血病，它包括了除稳定型劳累性心绞痛以外的所有类型的心绞痛，还包括冠状动脉成形术后心绞痛、冠状动脉旁路术后心绞痛。.由于缺血性心肌病病情复杂，专家门认识不同，分类有所不同。,6 心绞痛的分类：参照世界卫生组织的“缺血性心脏病的命名及诊断标准”的意见可分为：（一）劳累性心绞痛，包括（1）稳定型心绞痛；（2）初发型心绞痛；（3）恶化型心绞痛；（二）自发性心绞痛，包括（1）卧位型心绞痛；（2）变异型心绞痛；（3）急性冠状动脉功能不全；（4）梗塞后心绞痛；（三）混合性心绞痛；,7 缺血
11、性心肌病的基本症状：（1）心绞痛的主要症状-疼痛，其疼痛的特点是：部位：在胸骨体的后面，可波及心前区，面积如首掌；性质：压迫、发闷、或紧缩感是最常见的；诱因：常于体力劳动后和情绪激动后发作；其他任何能增加心肌对血氧要求的因素都可成为诱因；持续时间；一般为短暂的35分钟，可自行缓解。,（2）心肌梗塞的主要症状：疼痛：性质、部位与心绞痛相似。但程度和持续时间长；全身症状：发热、心动过速、白细胞增高等；胃肠道症状；恶心、呕吐、腹胀、心率失常：低血压和休克 心力衰竭：可在病后不同时间发生。,8 心绞痛时的心电图特点：诊断手段非常多（如心电、心电图负荷试验、连续心电图监测、放射性核素检查、造影等），但常
12、用的、简便的是心电图。心绞痛发作时的心电图表现为；暂时性缺血可引起ST段 移位,内膜下缺血常见ST 段压低，有时出现 T 波倒置，在平时 T 波持续倒置的病人，发作时可变为直立。变异型心绞痛发作时，常见有关导联ST段 抬高。,医学百事通，网络会诊,9 心肌梗塞特征性的心电图表现：（1）有 Q 波的心肌梗塞者心电图特征是；宽而深的Q波；ST段抬高呈弓背向上型；T 波倒置;,（2）无Q波的心肌梗塞中心内膜下心肌梗塞的特点为：无病理性Q波；有普遍的 ST 段低电压；但在aVR 导联上（有时还在V5 导联上）ST 段抬高，或有 对称性的T波倒置。,须指出的是：心电图诊断虽说是常用的方法，但它是间接的办
13、法，是根据电信号来推测心肌的患病情况，难免有所误差；目前，诊断缺血性心肌病的所谓“金标准”是冠状动脉造影，它能准确的诊断病变的部位和供血不良的程度。,10 心绞痛严重程度分级：级：一般体力活动不受限制；级：一般体力活动轻度受限；级：一般体力活动明显受限；级：一般体力活动都可引起不适，静息时可发生心绞痛。,11 心肌梗死的治疗方法之一-介入疗法简介 介入疗法是一种微创手术，包括经皮冠状动脉成形术（球囊扩张术）和经皮支架置入术；其目的是扩张狭窄的冠状动脉，使之改善不足的血液供应，迅速缓解急性症状，挽救生命。该方法的优点是疗效快、效果好、创伤小、风险小、术后康复快；它能永久性支撑管壁，保证血流通畅。
14、,血小板GP b/a受体拮抗剂替罗非班,概述：盐酸替罗非班（Tirofiban hydrocloride sodium cliride）简称替罗非班，其商品名为欣维宁是急性冠状动脉综合症（Acute coronany synndrome,ACS）是治疗不稳定型心绞痛（Unstate myocardia angina pectoris.UA）和心电图中非 S-T 段抬高型心机梗塞（No-S-T segment elevantion in myocardia infarction.NSTEMI）的新型、强效合用抗栓新药。,1 盐酸替罗非班的临床适应症：(1)盐酸替罗非班可以立即缓解不稳定型心绞痛（
15、.UA）和心电图中非 S-T 段抬高型心机梗塞（No-S-T segment elevantion in myocardia infarction.；NSTEMI）；(2)在（1）的基础上可以明显降低ACS心血管事件和心肌梗死的发病率和死亡率；（3）降低难治性心绞痛和需反复冠状动脉成形术患者心血管病的复发；(4)能预防心绞痛复发。,2002年美国心脏学会和美国心脏协会关于UA和NSTEMI 治疗指南 抗血栓治疗的 I 类建议 可能是ACS 肯定诊断ACS ACS 肯定诊断同时有持续性缺血或 其他高危特征或准备介入治疗 阿司匹林 阿司匹林 阿司匹林+皮下LMWH 静脉肝素+静脉肝素 静脉 GP
16、b/a 受体阻断剂,可以看出：1 该药必须和其他抗栓药合用2 合用后其疗效可以增强；,国外三期临床（1915名患者）的结果如下:（1）联合用药主要终点观察指标 在第7天由17.9%降到12.9%.到第30天降低22.0%.到6个月降低19.0%.死亡或非致死性MI终点 在第7天降低43.0%.到第30天降低30.0%.到6个月降低22.0%（2）另外一组国内研究结果如下:30天内心血管事件(顽固性缺血/心肌梗死/死亡)的发生 率降低52.6%.,（3）以心电图做指标，合用替罗非班可以缓解ACS患者ST 段下移和 T波的倒置的心肌缺血的表现。（4）以血小板聚集率做指标合用替罗非班可以血小板聚集
17、率。(见下表),替罗非班对血小板聚集率（%）的影响（X S 试验组（n=101）实测值 对照组（n=99）实测值 给药前 54.0 19.3 57.0 20.4 给药后 29.1 21.6 52.1 19.5 变化率-24.9 23.7-4.9 24.9 实验组给要前后及两组之间的变化均有显著性,以上国内、外各种指标的研究均表明：阿司匹林、肝素和替罗非班合用时疗效大大提高。,5 替罗非班抗血栓形成的机理-受体拮抗作用（1）替罗非班是血小板膜上GP b/a受体的拮抗剂，它和该受体结合有效地防止了血小板的聚集，从而阻止了血栓的形成。,从表可见，1）替罗非班是抑制血小板聚集最重要的物质；它作用与最终
18、环节，起到总闸门关闭的作用，能 阻止所有致聚剂使血小板的聚集作用；2）和以往治疗的阿司匹林相比，阿司匹林只作用 于单一环节；3）和肝素相比，肝素主要是抗凝剂，在抗血栓形 成上作用不如替罗非班；4）和ADP比较，ADP也是作用与单一环节；,（2）拮抗受体的特点：特异性强：以推荐剂量静脉注射，30分钟后抑制率可高达 90%。能力强:受体结合率大于80%。抑制ADP(520umo/L)引起的血小板聚集大于 80%。有剂量依赖性：可逆性较强：可以防止后期出血性倾向；非肽类：对细胞内蛋白质参与的生物化学过程不造成直 接的干扰。,6 替罗非班的药代学（1）替罗非班的半衰期：（2）替罗非班血药浓度的达峰时间
19、：（3）替罗非班的降解和排泄途径：7 替罗非班的不良反应：有出血性倾向。,心肌缺血是倍受世人关注的疾病 替罗非班是大有前途的抗栓药,(一)心肌缺血是倍受世人关注的疾病1 缺血型心肌病是40岁以上人群中的常见病；2 美国有700多万人患有该病，每年死亡人数多大50多万（占心脏 病死亡率的30%-50%）；3 在我国70年代北京、上海、广州该病的人口死亡率分别是 21.9%，15.7%,4.1%.到了80年代上述三地的人口死亡率分别 上升为60.2%.37.4%和19.8%.住院率在我国50年代平均是6.0%.70年代是 18.0%.到了80年代 已上升达29.7%.以上两项指标均有明显升高。,4 心肌缺血病的发病预防和治疗是全世界关注的大问题,而且在 相当一个长的时间内越来越会受到人们的关注。,(二)替罗非班是大有前途的抗栓药:1 疗效高;2 安全范围较大;3 毒性小;4 既能缓解急性症状又能预防不良事件;5 受体结合的可逆性,可以防止出血倾向.,
