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1、血流感染的抗菌药物治疗,内容,血流感染的定义引起血流感染主要病原菌及其变迁血流感染的诊断及治疗引起感染性心内膜炎的主要病原菌及其变迁感染性心内膜炎的抗感染治疗原则及治疗方案,血流感染,菌血症（bacteremia）细菌在血液中呈一过性，毒血症不明显毒血症（toxemia）细菌毒素所致，全身症状毒血症（septicemia）细菌入血大量繁殖，毒血症表现败毒症（sepsis）病原菌入侵人体任何部位引起感染，同时机体出现全身性并有介质、细胞因子参与的炎性反应败血症和菌血症、脓毒症均称之为血流感染(bloodstream infection),血流感染,血流感染是第13位引起死亡的原因血流感染的死亡率
2、为20%-50%美国医院血流感染的发病率为25000/年ICU血流感染的影响 死亡率为35%，延长住院天数24天，每治疗1例患者需要支付医疗费用40000美元Monthly Vital Statistics Report 1995;43:5-7.Pittet D.Prevention 271:1598-1601.,病原学,细菌 需氧菌 90%厌氧菌 5-7%真菌 1-2%院内外感染病原不同,Microbiology,SCOPE,1995-2001,N=23,655,Shanghai,1995-2001 n=4006,SCOPE,1995-2001 n=23,655,血流感染临床分离4579株前
3、20位病原菌,医院获得和社区获得性血流感染病原菌分布,NBSI 病原菌 金葡菌、CNS 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其它肠杆菌科 铜绿等假单胞 肠球菌属 不动杆菌属 窄食单胞菌 黄杆菌属 脆弱拟杆菌 白念珠菌等真菌,CBSI 病原菌 肺炎球菌等 大肠埃希菌 金葡菌、CNS 草绿色链球菌 沙门菌属 流感嗜血杆菌 肠球菌属 厌氧菌 真菌（较院内明显少见）,病原菌与年龄、性别关系,病原菌变迁,八十年代中、后期以来葡萄球菌败血症增多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌）近年来肠球菌感染增多真菌败血症增多，90年代院内感染占第4位，为80年代的2-4倍,入侵途径,发病及诱因（1）,发病处所院内、院外病原菌不同院内
4、 不同科、病室不同病室内流行菌株因时而异免疫功能缺陷常见粒细胞缺乏症ANC500/mm3以下者，BSI发病明显治疗用 替卡西林+克拉维酸+AG急性白血病及恶性肿瘤化疗后、骨髓移植术后各种大手术开展（心血管等）、皮质激素、广谱抗生素、烧伤创面、气管插管、切开、静脉导管、肝硬化、糖尿病等,发病及诱因（2）,静脉导管留置医院耐药葡萄球菌感染重要因素（MRS）导尿管留置大肠埃希菌、铜绿假单胞菌机械通气假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等GNB静脉输液等肾上腺皮质激素真菌败血症广谱抗生素,败血症的主要病原菌及其伴随情况,败血症的主要病原菌及其伴随情况,血流感染的诊断,临床毒血症表现畏寒、寒战、发热及毒血症状
5、诱因或原发灶的存在可辅助诊断病原菌种类需血培养证实尽早留取血标本、投予抗菌药前即应留取，连续3次，每次至少10ml（30ml），间隔1h，疑有厌氧菌、真菌送特殊有关培养,诊断,如菌血症持续数小时至数天以上且伴有畏寒、寒战、发热体温38.C或36.C,并伴有下列情况之一者，有入侵门户或迁徒病灶；有全身中毒症状而无明显感染灶；有皮疹出血点、肝、脾肿大、血液中性细胞增多伴核 左移，且无其他原因可以解释；收缩压低于12Kpa(90mmHg)或较原收缩压下降超过 5.3 Kpa(40mmHg)。一次和多次血培养结果病原菌阳性，即可诊断。若血 培养结果为常见皮肤正常菌群，如类白喉杆菌、肠杆 菌、凝固酶阴性
6、葡萄球菌、丙酸杆菌者，需不同时 间抽血，并有两次或多次血培养阳性,血培养阳性者的临床意义,下列病原菌血培养阳性90%考虑血流感染肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、白色念珠菌下列病原菌血培养阳性5%考虑血流感染棒状杆菌、座疮丙酸杆菌肠球菌阳性约78%草绿色链球菌约38%凝固酶阴性葡萄球菌15%,血培养阳性者的临床意义,血培养符合下列情况者考虑污染：仅从单一血培养标本中获该菌患者并无血管内留置导管或其他植入装置原有感染类型并不像由该菌所引起血流感染的病原菌诊断：两次血培养获同一病原菌或血培养结果与脓液、胸、腹水等标本结果为同一种病原菌,血流感染的预后,细菌种类：肺球、溶链病死率较低，肠球菌高
7、（15-35%）肠杆菌科（除大肠杆菌外）较高、不动杆菌、铜绿假单胞、其他假单胞、MRSA可达30-45%或更高的病死率，真菌40-67%复数菌高于单一细菌感染场所：院内高于院外原发疾病严重者高原发灶不明者高已接受药物治疗过程中发病者病死率高,抗菌治疗原则,尽早开始经验治疗（留取血标本后）根据细菌药敏调整用药尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合血清杀菌滴度宜1：8以上，至少1：4治程初必须静脉给药，保证药物吸收剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长,革兰阴性杆菌败血症,多继发于严重原发疾病：血液病、肿瘤、肝硬化等病情危重、多系院内感染伴中毒性休克者25-
8、40%菌株之间药敏差异大，药物选用个体化复数菌感染病例预后差部分病例伴DIC,大肠埃希菌败血症,广谱青霉素类联合氨基糖苷类头孢菌素类联合氨基糖苷类第三代头孢菌素及其他内酰胺类可单独应用内酰胺类+内酰胺酶抑制剂合剂氟喹诺酮类注射剂根据药敏选用,克雷伯菌属,头孢菌素类+氨基糖苷类第三代头孢菌素及其它内酰胺类可单用广谱青霉素类+氨基糖苷类根据药敏内酰胺类+酶抑制剂合剂根据药敏碳青霉烯类适用于产ESBL菌株,铜绿假单胞菌等假单胞菌血流感染,哌拉西林+阿米卡星等头孢他啶或头孢哌酮+阿米卡星等环丙沙星注射剂+阿米卡星等Timentin(替卡西林+克拉维酸)+阿米卡星等碳青霉烯类,葡萄球菌败血症,甲氧西林敏
9、感葡萄球菌首选苯唑西林或氯唑西林对青霉素类药物过敏患者可选用头孢唑啉、克林霉素或磷霉素耐甲氧西林的葡萄球菌首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联合利福平可选药物有替考拉宁、SMZ-TMP（依据药敏）磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生MRCNS万古霉素较替考拉宁更为有效,肠球菌败血症,首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类氨苄西林耐药肠球菌株予以万古霉素利福平、利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁,肺炎链球菌败血症,青霉素现敏感株(MIC0.1mg/L)大剂量青霉素或氨苄西林低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L)头孢曲松或头孢噻肟不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大
10、剂量青霉素（1000万u/d）或氨苄西林（阿莫西林）亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效新氟喹诺酮类亦具良好作用高度耐药株(MIC2mg/L)万古霉素利福平或新氟喹诺酮类新氟喹诺酮类体外有效,链球菌属败血症,草绿色链球菌青霉素联合氨基糖苷类青霉素过敏患者可选用头孢唑啉或万古霉素青霉素耐药菌株选用万古霉素或利奈唑胺A、B组溶血性链球菌一般对青霉素敏感，但B组的敏感性略差A组溶血性链球菌感染时可单用青霉素、头孢唑啉、红霉素或克林霉素B组溶血性链球菌感染宜联合氨基糖苷类。,静脉导管相关败血症,常见病原菌为金葡菌和表葡菌及其他CNS治疗选用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，替换药品为利奈唑胺如为免疫功能
11、缺陷患者，如烧伤或粒细胞缺乏者，除上述病原外，尚有假单胞菌属、肠杆菌科细菌、杰氏棒状杆菌、曲霉和根霉菌治疗选用万古霉素联合AP Ceph or AP Pen、亚胺培南、3rd头孢+APAG,真菌性败血症,常继发于严重原发病，免疫功能低下，临床表现易为原发病所掩盖，不宜早期诊断选用药物：两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑注射剂、氟康唑注射剂,厌氧菌败血症,脆弱类杆菌所致多见，临床表现与需氧菌所致不易区别 及早送厌氧菌培养、寻找病灶、引流、清除改变厌氧环境选用药物：甲硝唑、氯霉素、克林霉素（注射剂）、头孢西丁、亚胺培南混合感染者联合应用氨基糖苷类或广谱青霉素类 常与大肠杆菌混合感染,几种特殊情况下败血症
12、,严重烧伤后败血症 病原菌自创面感染处入血 病原菌以金葡、绿脓、肠杆菌科、真菌多见，常可二种以上 按血培养病原菌或创面培养菌选用药物新生儿败血症 入侵门户多、免疫防御功能差，易发病 临床表现不典型，可无发热 病原菌以金葡、表葡、B组链、大肠为多见 注意选用药物剂量及毒性大的氨基糖苷类药物的应用TDM免疫缺陷者败血症 病原菌以内源性条件致病菌多见，或医院内高度耐药菌、葡球、G-b、真菌多见，选用相应药物,血流感染的病原治疗,血流感染的病原治疗,感染性心内膜炎,由细菌、真菌、立克次体和病毒等所致的心瓣膜、心内膜炎症，也包括动脉内膜炎根据临床病程分为急性与亚急性两类目前主张按患者的暴露因素和病原体分
13、类,发病情况,5人风湿热、风心发病率降低人工心瓣、心血管大手术开展增多 致修补瓣膜心内膜炎（PVE）增多、吸毒者增多总发病率与前相比略增高 继发于风心者25%，先心4-26%PVE 12-33%发病年龄略增高,病原菌,心脏基础疾病或无明确诱因（自身瓣膜病变）草绿色链球菌 血链球菌、变异链球菌 中间型链球菌、缓症链球菌肠球菌属 粪肠球菌、牛链球菌金葡菌、CNS少见：肺球、淋球菌、G-b,瓣膜修补术后心内膜炎（PVE）,早期（术后12月）表葡、金葡、G-b、真菌（念珠菌属）后期（术后 12月）链球菌、肠球菌 葡萄球菌属（少见）G-b（少见）静脉注射毒品 沙雷菌属、铜绿假单胞菌等假单胞菌属 其他革兰
14、阴性杆菌 表葡菌、金葡菌 非念珠菌性真菌 复数菌,感染性心内膜炎的主要病原菌,病原菌的变迁,链球菌属：55%65%早年80%草绿链45-50%肠球菌10-15%中间型链球菌25%葡萄球菌：金葡菌、CNS GNB：7-10%，60年代1.7%PVE增多占20-30%，IVDA发病多 铜绿、沙门、大肠、嗜血杆菌属等真菌：PVE中多见，10-20%念珠菌属、曲霉,发病和诱因,风心、先心、二尖瓣脱垂、动脉硬化、冠心 心瓣膜修补术、其他心血管手术、操作检查导致菌血症者：龋齿拔除、扁桃腺截除、前列腺切除、尿路器械操作、肠道手术等草绿链、肠球菌属静注毒品（污染注射器）革兰阴性杆菌、葡萄球菌长期接受肾上腺皮质
15、激素、广谱抗生素、细胞毒类、静注毒品、心血管手术、器械操作、PVE真菌60y老人及40y高龄妇女常有泌尿生殖系手术或损伤史肠球菌老年、消化系恶性肿瘤患者牛型链球菌,临床诊断标准,无其他原因可解释的以下症状和体征中两项发热，体温38。C；新出现的心脏杂音或杂音发生改变；栓塞性改变（动脉、肺、颅内、结膜等）皮肤异常表现（如淤点、淤斑等）；充血性心力衰竭；心脏传导阻滞；并合并有下列情况之一外科手术或组织病理学发现心脏赘生物或超声心动图发现赘生物的依据。,病原学诊断,投予抗菌药物前血培养3-4次，每次间隔1-2h，每次抽血量10-15ml（与培养液1：10混合）用药后热不退，继送血培养,疑为PVE者加
16、做真菌培养符合下述三条之一者心瓣膜或赘生物培养病原体阳性；两次血培养获感染性心内膜炎常见的病原菌；心瓣膜革兰染色发现病原体。,SIE患者手指，上面有小块裂片形出血，出血位于指甲下，呈线性暗红色条纹类似的出血还可见于外伤,抗菌治疗原则,应用杀菌剂，避免用抑菌剂根据药敏选择用药联合具有协同作用的抗菌药剂量高于一般治疗量疗程4-6周，减少复发静脉给药血清杀菌滴度宜1：8或1：16以上,感染性心内膜炎经验治疗,自身瓣膜病变 草绿色链球菌首选：青G+庆大或丁卡过敏:头孢唑啉瓣膜修补术后心内膜炎（PVE）：早期（术后2月）表葡、金葡、G-菌、真菌去甲万古与万古磷霉素或利福平静脉注射毒品：沙雷菌、绿脓、金葡
17、、真菌哌拉西林+阿米卡星等头孢他啶或头孢哌酮+阿米卡头孢唑啉 氟康唑,链球菌心内膜炎,链球菌：青G1000万u-2000万u/日分4-6次联合庆大每日3mg/kg q12h不宜用青G者：头胞唑啉1g q4-6h+氨基糖苷类疗效差或耐药者、青霉素休克者 万古霉素每日2g（成人），分2-4次静滴 或去甲万古霉素每日1.6g（成人）分2-4次静滴,肠球菌心内膜炎,青霉素G+链霉素 或氨苄西林+或庆大霉素（12-16g/日，成人）青G过敏者 去甲万古+氨基糖苷类 严密观察耳、肾毒性疗程宜长，至少4-6周或更长复发率高约12.5%，病死率高，赘生物常较大有效治疗投予前病程3月者，病死率40%,葡萄球菌心
18、内膜炎,耐酶青霉素类：苯唑西林或氯唑西林（成人6-12g/日，分4次）第一代头孢菌素：头孢唑啉（4-6g/日）氨基糖苷类：链或庆大，与上一种联合属MRSA或MRSE：去甲万古+利福平，氨基糖苷类，磷霉素 去甲万古与万古其中之一或二联合表葡菌心内膜炎：同上,革兰阴性杆菌心内膜炎,广谱青霉素类（哌拉西林、羧苄西林等）头孢菌素类（头孢噻肟、唑肟、曲松）氨基糖苷类（庆大、妥布、阿米卡星）广谱青或头孢类之一联合氨基糖苷类 绿脓杆菌感染头孢类选头孢他啶和头孢哌酮菌株间敏感差异大，需根据药敏报告调整用药,真菌性心内膜炎,两性霉素B 小剂量每日0.5mg/kg或隔日 氟胞嘧啶 每日100-150mg/kg，分
19、2次静滴酮康唑 200mg，日2-4次（成人）咪康唑 800-1200mg/日静滴（成人）氟康唑 在临床积累经验中部分病例需外科手术除去赘生物或更换心瓣膜,感染性心内膜炎的病原治疗,感染性心内膜炎手术指征,其下列情况之一者应予外科手术治疗由于瓣膜功能不全已发生中至重度心衰者由于赘生物大已致修复瓣膜急性梗阻者已证实PVE由真菌所致，治疗反应差，易发生大栓塞细菌性PVE，投予适宜治疗血培养持续阳性者修复瓣膜已发生感染，修补附件已不稳固者,手术的相对指征,感染扩散至瓣膜周围结构（心肌脓肿）主动脉瓣、二尖瓣、人工瓣膜的金黄色葡萄球菌感染铜绿假单胞菌所致PVENVE最大剂量抗菌治疗后复发超声心动图显示10mm的活动性赘生物培养阴性的心内膜炎经验治疗10天以上仍存在不能解释的持续发热由布鲁菌、立克次体所致心内膜炎,
