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1、生产基地培训体系,质量保证组之二,1,洁净区员工行为规范,生产基地内训材料主讲人：喻长杰,生产基地培训体系,质量保证组之二,2,洁净区分类,生产基地培训体系,质量保证组之二,3,生产基地洁净区,一万级区：工作标准品分装室、无菌室十万级区：点样室、装配室、轧盖室、洗瓶室等，取样室、洗衣室控制区：包装室、观参走道、一更室、质检区等,生产基地培训体系,质量保证组之二,4,洁净区污染源,污染指标：尘粒、微生物污染源：空气 人员 设备和厂房 物料,生产基地培训体系,质量保证组之二,5,尘粒污染,性质和特征,生产基地培训体系,质量保证组之二,6,来源于大气中的尘粒,球形尘粒：烟、灰烬、花粉、雾等纤维尘粒
2、植物、纺织品、纸屑、木屑等其他尘粒：无机物、皮屑、金属粒子等大气中尘粒的来源：无机物、有机物；机器设备；人和工业活动等。,生产基地培训体系,质量保证组之二,7,来源于人的尘粒,污染源：衣服、皮肤、头发、嘴巴和鼻子、化妆品等0.5um尘粒(小滴)咳嗽：700 000尘粒 喷嚏：1 400 000尘粒 1分钟的交谈：15 000至20 000尘粒人员活动每分钟产生0.5um的粒子数 静止站立：100 000 走 动：1000 000 跑 动：5000 000 剧烈跳动：15000 000,生产基地培训体系,质量保证组之二,8,尘埃粒子计数仪,尘埃粒子计数仪原理：采用激光二极管作为光学传感光源，光学
3、传感器产生由探测激光经尘埃粒子散射的信号脉冲，并对其输出的脉冲信号进行数字信号处理。测试粒径(um)：0.3、0.5、1、2、3、5(有效0.5、5)每分钟取样量和取样时间：2.83L/min 每隔1分钟取1次样 每个点取样三次 每个房间不少于2个点，每增加十个平方米加一个点适用范围：100级、万级、十万级、三十万级,生产基地培训体系,质量保证组之二,9,微生物污染,基本特征和分类,生产基地培训体系,质量保证组之二,10,微生物分类,病毒 大小：10m;无细胞结构，核酸和少量蛋白;不能自主繁殖，可传源；可以灭活，但不能过滤的方法除去。细菌 大小：一般在0.25 之间；单细胞结构：荚膜、鞭毛、细
4、胞壁、细胞膜、细胞质、细胞核等；形态：球菌、杆菌、放线菌；可以自主繁殖，有孢子形成；可以抑制其生长，可以过滤除去，可以灭菌。真菌 大小：一般10 细胞结构：细胞膜、细胞质、细胞核等 可以自主繁殖，可以抑制其生长，可以过滤除去，可以灭菌。原生生物 大小：一般1mm,生产基地培训体系,质量保证组之二,11,细菌,来源 空气 工作人员：手1001000个/cm2;头皮10万个/cm2;鼻分泌物1百万个/g;唾液1百万个/g。物料及设备格兰氏菌染色：G+，G-G+细胞壁结构交联紧密；G-细胞壁结构交联较少，糖蛋白较多。细菌生长影响因素 湿度、温度、营养素、氧气、PH值细菌的繁殖 一般每20分钟繁殖一代
5、,生产基地培训体系,质量保证组之二,12,细菌,细菌的生长曲线,4个阶段,生产基地培训体系,质量保证组之二,13,灭菌,常见灭菌方法 湿热灭菌、干热灭菌、滤过灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌过滤灭菌0.003um 0.02um 0.2um 10um 反渗透 超滤 微过滤 过滤 分子 病毒 细菌 单细胞生物射线的穿透性 uv 表面 5cm 15cm,生产基地培训体系,质量保证组之二,14,蒸汽灭菌,热力灭菌的对数规则 将活的微生物看做反应物，并将杀灭后的微生物看做生成物，孢子的死亡基本符合质量作用定律。(阿伦尼乌斯一级反应式)dN/dt=K(N0-Nk)lgNt=lgN0-(k/2.303)t,t,
6、lgN,生产基地培训体系,质量保证组之二,15,蒸汽灭菌(续),灭菌工艺有关参数及其相关性D值-微生物耐热参数 系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间(分)。当t=D时：lgNt=lgN0-(k/2.303)D 当Nt=1/10N0时：D=2.303/k(lgN0-lgNt)=2.303/kD是直线方程式斜率的负倒数。D值越大，该温度下微生物的耐热性就越强。,t,lgN,D值定义,生产基地培训体系,质量保证组之二,16,蒸汽灭菌(续),D值与灭菌温度的关系,t,lgN,115,121,125,D1,D2,D3,0,1,生产基地培训体系,质量保证组之二,17,蒸汽灭菌(
7、续),Z值-灭菌温度系数 系指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数。Z=(T1-T2)/(lgD2-lgD1)不同的微生物孢子，在不同的溶液中有各不相同的Z值。同种孢子的Z值在不同溶液中也有差异。在没有特定要求时，Z值通常取10 Z值被用于定量地描述孢子对灭菌温度变化的敏感程度，Z值越大，孢子对温度变化的敏感性越弱。,生产基地培训体系,质量保证组之二,18,蒸汽灭菌(续),Z值与灭菌温度的关系,121,t,110,Z=7,Z=10,Z=12,0.176,1.093,1.278,1.761,lgD,生产基地培训体系,质量保证组之二,19,蒸汽灭菌(续),FT值-T()
8、灭菌时间 系指一个给定Z值下，灭菌程序在温度T()下的等效灭菌时间。FT=DTlgN DT为在T()下微生物的D值；lgN为在T()下灭菌程序使微生物数下降的对数单位数。D值随温度变化而变化；FT值随D值变化而变化。F0值-标准灭菌时间 系灭菌过程赋予一个产品121下的等效灭菌时间。,t,lgN,生产基地培训体系,质量保证组之二,20,蒸汽灭菌(续),灭菌率L指在某一个温度T()下灭菌1分钟所获得的标准灭菌时间。L没能单位。Z=(T1-T2)/(lgD2-lgD1)当T2=121，T1=T时：Z=(T-121)/(lgD121-lgDT)FT=DTlgN F0=D121 lgN L=F0/FT
9、=D121/DT=10(T-121)/Z 例：当Z=10 时，110 灭菌12.6分钟与121 灭菌1分钟等效。无菌标准的数学模式 SAL(最低安全系数)10-6(F0-D121 lgN0)/D121 6D值测定法 不生长分数法 存活曲线法,生产基地培训体系,质量保证组之二,21,干热灭菌(续),干热灭菌 干热灭菌是最为有效的去热原方法之一。对于干热去热原工艺进行验证时，通常直接向待去热原物品中加入已知量的内毒素，然后证明该工艺能使内毒素至少下降3个对数单位。L的计算式与蒸汽灭菌的相同，参照温度取170，Z值取54。干热灭菌设备 净化热风循环烘箱：温度均一性；空气净化处理 隧道式烘箱：温度均一
10、性、净化处理、联动、正压,生产基地培训体系,质量保证组之二,22,无菌检查(续),无菌检查的局限性 通过无菌检查的概率=pn=(1-q)n 检出批污染的概率=1-pn=1-(1-q)n 说明：q系批产品的染菌率，n系药典规定的取样数 1、无菌检查存在明显的局限性，特别是取样数小时；2、批产品的染菌率越低，根据无菌检查的结果来判断定批的无菌，其风险就越大；3、同一个污染水平条件下，增加无菌检查的取样数，在一定程度上可以提高无菌检查的可信度。无菌达标的涵义 药洲药典(1997)USP24版 BP1998版：SAL10-6 F0一定时，污染程度越严重，污染菌耐热性越高，无菌保证值就越低。,生产基地培
11、训体系,质量保证组之二,23,灭菌程序设计与验证(续),灭菌程序F0的计算 公式：FT=DTlgN 当总菌数为Q，灭菌后被杀灭至100时：F0=D121lgQ L=F0/FT=D121/DT=10(T-121)/Z F0=t 10(T-121)/10设计灭菌程序 给定温度、Z值；计算出L值：L=10(T-121)/Z 由计算出的L值；再计算出FT值：FT=F0/L,评估产品的无菌保证水平 公式：lgP=lgN0-F0/D121 计算产品灭菌所需的最低F0值 公式：lgP=lgN0-F0/D121 计算验证所需生物指标剂的用量 公式：FT/DT=lgN0+1 FT=F0/L,生产基地培训体系,质
12、量保证组之二,24,蒸汽灭菌(续),蒸汽灭菌方式：“过度热杀”灭菌程序：121，15min，F0值12，要求产品耐高温。“残存概率”灭菌程序：F0值8，要求过程进行染菌控制和分析污染菌的D值。流通蒸汽灭菌法：30min，F0值约为0.24，要求进行严格工艺监控措施。(百级、0.22um、注射用水、包装材料灭菌)蒸汽灭菌设备 上排或下排式置换式灭菌柜、脉动真空式灭菌柜、喷淋式灭菌柜,生产基地培训体系,质量保证组之二,25,空气净化,空气过滤 初、中效过滤器：空调箱内，定期清洁 高效过滤器：房间送风口处，定期更换。DOP(邻苯二甲酸二辛酯)检漏：尘源、气溶胶发生器、气溶胶光度计 K=(1-)100
13、%K-高效过滤器穿透率-高效过滤器效率 判断标准：高效过滤器K0.01%；亚高效过滤器K5%压差 两个洁净级别之间：5Pa；洁净室与非洁净区之间：10Pa；空气从最洁净的房间向低级别房间流动；设有缓冲气闸，联锁传递门窗。,空气流速 换气次数：风量罩直接测量 100级：300500次/h;万级区：25次/h;十万级区：15次/h;三十万级区：12次/h;流型 顶送底回(乱流)；垂直层流：风速0.25m/s 水平层流：风速0.35m/s层流 百级区；层流罩；超净工作台,生产基地培训体系,质量保证组之二,26,人员,着装和行为,生产基地培训体系,质量保证组之二,27,着装,衣服材质要求：发尘量小，不
14、易发生纤维剥落、断丝现象；不易产生静电，不易粘附粒子；耐有机溶媒，耐清洗，耐蒸汽灭菌；洗涤后不易皱折，能保持平直；透明度低，柔软，穿着舒适，不妨碍动作；不发霉等等衣服样式要求：一般生产区：无横褶、腰带，接缝封缝、光洁；十万级区：无口袋、横褶、腰带，接缝封缝，光洁；尽量不用钮扣；帽子要罩住全部头发，阻止脱落的毛发落出。颜色白色或浅色。百级和万级区：在十万级要求基础上，要求上下连体式，宜连袜帽。颜色白色或浅色。,生产基地培训体系,质量保证组之二,28,着装(续),衣服清洗周期 一般生产区：每周洗二次；十万级区：每12天洗一次；百级或万级：每班或每天换洗一次。洗涤要求 一般生产区：饮用水清洗，烘干；
15、十万级区：纯化水清洗，烘干，袋装灭菌；整理衣服要求十万级区。百级或万级区：纯化水清洗，烘干，袋装灭菌；整理衣服要求百级层流或万级。,生产基地培训体系,质量保证组之二,29,着装(续),人员进出控制区更衣序程,生产基地培训体系,质量保证组之二,30,着装(续),人员进出十万级区更衣程序,生产基地培训体系,质量保证组之二,31,着装(续),进出万级区更衣程序,生产基地培训体系,质量保证组之二,32,着装(续),正确的更衣 进入洁净室前必须卸妆，不得将手表和首饰及手机带入洁净室；带口罩是控制来自口腔的污染的最有效的方法之一；洁净室工作服不得接触到地面；穿鞋或鞋套时，脚不得接触到地面；洗手，手消毒。,
16、生产基地培训体系,质量保证组之二,33,行为和姿势,正确的行为：始终正确的工作；始终执行正确的程序；始终保持正确的着装；移动要轻稳；始终正确地对待产品；保持正确的姿势；走近在工作台旁的操作者时，应从后面靠近；座姿正确；只有在必要时手和手臂才接触工具和物品。,生产基地培训体系,质量保证组之二,34,行为和姿势(续),在洁净区的工作：不要触摸口罩；不要揉鼻子；不 要坐在操作台，地面上；不要靠住肘部；不要在层流下面的工作台上休息；休息时，站着：手臂沿身体下垂；不要两臂交叉；不要把手放在臀部，,休息时，座着：把手放在膝盖上；不要交叉双手或双腿；必要时才讲话：不要通过气锁讲话；不要使用手机；使用固定电话,
