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1、1,第十九章,镇 痛 药,2,第一节 概 述 疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,3,躯体痛（Somatic pain)：快痛、慢痛，对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛（Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。神经痛(Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，
2、一般镇痛药无效。,4,痛觉及其传导通路机体受到伤害性刺激时产生的不愉快感觉。痛觉感受器受刺激传入神经感觉中枢,麻醉药,解热镇痛药,镇痛药,概述,5,可缓解疼痛的药物,镇痛药作用于中枢，选择性消除或缓解痛的感觉，不影响意识及其他感觉。剧痛解热镇痛药外周作用为主。减少炎性介质对感觉神经末梢的刺激。钝痛麻醉药局麻药阻断外周神经冲动传导,痛觉不能传达给大脑卡马西平等解痉止痛药阿托品等,6,镇痛药发展简史,最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)1803年，德国药师Sertrner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世
3、界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。,7,镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。,8,其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十
4、章内容。,9,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,1.研究简史1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第 三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体 内阿片受体的存在。同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。,10,1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药
5、物通过受体产生药效获得充分证据。,11,2.有关研究现状（1）阿片肽现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）-内啡肽(-endorphin)强啡肽A、B（Dynorphin A、B）内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II)阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致，CNS和外周如自主神经节、肾上腺、消化道等均有分布,12,(2)阿片受体 阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内：丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。边缘
6、系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关。中脑盖前核与缩瞳有关。延脑的孤束核与咳嗽反射有关。脑干极后区与恶心呕吐有关。迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,13,现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即、。此外、虽有报道，但尚未得到公认。其中：受体分1、2，372AA，基因：MOR 受体分1、2，380AA，基因：DOR 受体分1、2、3，400AA，基因：KOR 阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的受体激动药。,14,第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药,吗 啡（morphine）,15,16,【体内过程】,1.吸收：胃肠、鼻、肺等部位。胃肠给药,首过消除大，生物利用度低。皮
7、下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，到达胎儿体内。小量进入血脑屏障。3.代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁。(孕妇、哺乳期妇女禁用）,17,【药理作用】,1.CNS系统 镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。,18,镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中
8、枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。,19,缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。抑制下丘脑释放:促性腺激素释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,20,2、平滑肌 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。提示：胆绞痛时合用阿托品。,21,(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不
9、全者禁用。(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。,22,3、心血管系统 扩张阻力血管及容量血管，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4、其它 抑制免疫系统。,23,（1）痛感觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。,【作用机制】,24,（）脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、
10、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放，使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,25,（）吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,26,27,【临床应用】1.镇痛:用于各种原因的疼痛。因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。对心机梗塞性心前区剧痛（血压正常者）也有效。特点：作用强、中枢性镇痛作用。,2
11、8,2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿，需综合治疗，除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。原因:吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏 负担。镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏 感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻 阿片酊-单纯性腹泻。,29,30,【不良反应】1.治疗量:产生恶心、呕吐、便秘等。2.用量过大，急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。,31,3.耐受性及成瘾性 可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成瘾，停药出现戒断症状：兴奋、失眠
12、、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,32,耐受性和成瘾性机制：阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制尚未明了，可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关。其细胞水平的发生机制可能与 阿片受体去敏感（desensitization）、受体内陷（internalization）、受体下调（downregulation）、腺苷酸环化酶激活有关。,33,【禁忌证】,分娩及哺乳妇女，可延长产程支气管哮喘及肺心病患者颅内压增高者昏迷、休克者,34,可待因（codeine）,即甲基吗啡。口服易吸收，在肝内脱甲基成为吗啡镇咳，镇痛，副作用及成瘾性均低于吗啡。用作中枢性镇咳
13、及镇痛,35,哌替啶（pethidine）（度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)）药理作用：1.镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的1/71/10）2.没有便秘，也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不对抗催产素的作用，不延长产程。4.可引起体位性低血压，颅内压升高。,36,1.镇痛。替代吗啡用于各种 剧痛（创伤、术后、癌症）绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前不用）2.心源性哮喘和肺水肿。3.麻醉前给药。镇静、诱导麻醉 4.人工冬眠。（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,临床应用,哌替啶,37,美沙酮（methadone）与吗啡比较，美沙酮镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发
14、生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。此外，还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,38,芬太尼（fentanyl），强效镇痛药（吗啡的80-100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的5001000倍。本品激动受体，对、受体作用弱。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,39,喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）1.镇痛作用：
15、部分激动剂（激动受体和阻断受体）。强度为吗啡的1/3。2.没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。3.对心血管作用不同于吗啡，大剂量加快心率、升高血压，增加心脏作功量。（与提高血浆中NA浓度有关）4.剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 用于各种慢性疼痛。,第四节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药,40,曲马朵（tramadol）1.受体弱激动剂，NA、5-HT再摄取抑制剂 2.镇痛效力类似喷他佐辛，镇咳效力为可待因的1/2，呼吸抑制较弱，无明显心血管、胃肠道作用。3.适用于中、重度疼痛,第五节 其他镇痛药,41,第六节 阿片受体拮抗药,纳洛酮（Naloxone）对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等 实验研究工具药。同类药：纳曲酮,
