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1、2023早产儿脑保护的研究进展摘要早产儿脑损伤可导致脑瘫、认知障碍及精神发育异常等严重后遗症，出生前、出生时和出生后采取稳定脑循环、抗炎、抗氧化等治疗措施是目前临床常用的早产儿脑保护措施。但这些措施对早产儿神经系统发育的长期影响仍不完全清楚，该文对早产儿脑保护的研究进展进行探讨。关键词：婴儿；早产儿；脑损伤；神经保护随着我国围生医学的不断发展，早产儿救治成功率显著提高。在我国三级医院对于胎龄32周的极早产儿的救治存活率已达95.4%10早产儿是脑损伤高风险人群，40%的极早产儿有明显的认知、行为或精神发育异常，5%7%可遗留脑瘫等严重神经系统后遗症2L未成熟脑细胞对损伤的易感性、脑血流异常波动
2、及脑血管自主调节能力受损是早产儿脑损伤的重要病理基础，缺氧、缺血和感染是早产儿脑损伤的主要病因。近年来，研究者不断探索，寻求最佳的早产儿脑保护方案，在稳定脑血流、抗炎、抗氧化和未成熟神经细胞保护方面取得令人欣慰的新进展。1产前脑保护策略1.1 硫酸镁硫酸镁是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NDMA)受体拮抗剂，可抑制钙离子内流，降低兴奋性神经递质的毒性，稳定脑血流，并具有抗氧化、抗炎等脑保护作用。产前使用硫酸镁治疗可降低早产儿颅内出血(intraventricularhemorrhageJVH脑白质损伤发生率,改善运动和认知功能，且不会增加孕妇、新生儿
3、死亡和其他不良结局的风险3oCochrane系统评价显示，与安慰剂相比，产前使用硫酸镁可降低具有早产风险的孕妇后代矫正年龄2岁时的脑瘫风险(RR=0.68,95%CI:0.540.87)40尽管近年来有研究认为产前使用硫酸镁可能对后代学龄期神经系统结局无显著影响，但2019年加拿大妇产科学会关于硫酸镁的产前应用指南指出，这种观点不能否定产前硫酸镁对于早产后代脑瘫的预防作用5Jo大多数指南推荐硫酸镁应用于孕3034周前有早产风险的孕妇，负荷剂量4g,2030min滴注，维持量1g/h不超过24h6孕周越小，硫酸镁脑保护作用越明显，不主张重复用药。近年来，中国新生儿协作网调查数据显示，产前单独使用
4、硫酸镁不能降低极早产儿严重脑损伤发生率70因此，我们认为对于早产儿脑的保护应该采取综合的措施。1.2 皮质激素目前产前皮质激素(antenatalcorticosteroids,ACS)治疗对胎儿神经的保护作用尚存在争议。尽管Cochrane系统评价显示ACS可降低早产儿IVH发病率及儿童期发育迟滞风险，但也有研究显示ACS暴露可能对胎儿神经系统发育具有不良影响8-9o芬兰一项基于人群的回顾性队列研究纳入60万名儿童,发现ACS暴露与儿童期精神和行为障碍风险明显相关(aHR=1.33,95%CI:1.261.41),ACS暴露显著增加了足月儿精神和行为障碍风除HR=1.47,95%CI:1.3
5、6-1.69I10o2022年meta分析纳入30项超过125万名儿童的队列研究发现，单疗程ACS显著降低超早产儿神经发育障碍风险(aOR=0.69,95%CI:0.570.84),但增加了孕34周后出生的晚期早产儿aHR=1.12,95%CI:1.051.20)与足月儿(aHR=1.16,95%Q:1.10-1.21)神经认知障碍的风险111我国早产临床诊断与治疗指南(2014)推荐32周前早产者常规应用硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗，24h总量不超过30g;推荐所有妊娠2834周的先兆早产应当给予1个疗程的糖皮质激素。若来不及完成完整疗程者，也应给药12O中国新生儿协作网调查数据显示
6、，产前硫酸镁联合ACS可降低极早产儿早期死亡或严重脑损伤风险7o因此，我们认为对于孕34周前具有早产风险的孕妇，采用ACS治疗对后代的影响利大于弊。ACS可能对足月儿远期神经系统发育造成不良影响，临床上不主张使用。晚期早产儿ACS暴露对远期神经系统发育影响尚不明确，尚需大样本多中心及长程随访研究阐明晚期早产儿ACS暴露的利弊。笔者推荐孕32周有早产风险孕妇联合使用硫酸镁和ACSe2产时脑保护策略(脐带结扎策略)2.1 延迟脐带结扎(delayedcordclamping,DCC)约30%的胎儿-胎盘循环血存储于胎盘，DCC可促进胎盘胎儿输血，稳定早期新生儿血流动力学指标，改善大脑血流自主调节功
7、能，降低IVH发病率。2019年COChrane系统评价研究显示，与早期脐带结扎(earlycordclamping,ECC)或即刻脐带结扎(immediateumbilicalcord,ICC)相比，DCC轻度降低IVH发生风险(aRR=0.83,95%CI:0.700.99),减少婴儿早期死亡或神经发育障碍风险(aRR=0.61,95%CI:0.390.96)13o2022年Robledo等14报道了迄今为止规模最大的孕30周前极早产儿DCC多中心随机对照试验(randomizedcontrolledtrialfRCT)随访结果,与ICC组相比,DCC组患儿2岁前病死率(RR=0.70,9
8、5%CI:0.520.95)以及2岁时病死或重大致残率(RR=0.83,95%CI:0.720.95)明显降低。该研究结果进一步证实了DCC对早产儿的脑保护作用。一项纳入中国16个省份126家医院围生医护人员DCC调查显示，DCC知晓率超过85%,但实施率仅有41.6%150有必要进一步加强对我国围生医护人员的培训工作，提高我国DCC实施水平和临床对早产儿的脑保护的应对策略。2.2 脐带挤压(umbilicalcordmilking,UCM)UCM是通过挤压的方法，将脐带中的血液推入新生儿体内，是针对不能实施DCC新生儿所采用的一种补偿手段。与DCC相比，UCM引起的快速血容量变化在胎龄28周
9、的超早产儿中可能会导致严重IVHoKatheria等16报道一项早产儿UCM与DCC比较的多中心非劣效性研究，因第一次中期分析显示28周患儿UCM组严重IVH发病率显著增力R22%vs6%;P=0.002)而使该研究提前终止。UCM是否增加严重IVH风险目前还存在争议，近年发表的关于早产儿UCM系统评价的结论不一。2020年BaIaSUbramanian等17纳入4项试验共计对718名新生儿进行meta分析发现与DCC组相比,UCM组严重IVH发病率明显增高;RR=1.95,95%CI:1.01-3.762021年JaSani等18网状系统评价纳入6项试验共计对892名新生儿分析发现，UCM组
10、与DCC组相比，严重IVH发病率差异意义无统计学意义(OR=0.98,95%CI:0.561.852021年另一项meta分析显示与DCC组相比,UCM组严重IVH发生有增高趋势(OR=2.02,95%CI:0.994.12),但在排除了超早产病例后，两组间IVH发病率差异无统计学意义(OR=0.86z95%CI:0.531.39I150目前国际指南推荐对于出生情况稳定的早产儿实施3060s以上的DCC,加拿大指南不推荐在胎龄32周早产儿中实施UCM19o目前我国围生医护人员对UCC的观点也不一致15,我们认为有必要开展设计大样本的多中心研究特别是对于胎龄28周的超早产儿以评估UCC安全性。在
11、目前情况下，在超早产儿中不推荐使用UCC方式作为脑保护的措施。刚发表的极早产儿产房过渡期管理专家共识建议：对无条件实施DCC的胎龄28周早产儿建议用脐带挤压代替；对胎龄28周早产儿使用脐带挤压需十分谨慎2003出生后脑保护策略3.1 咖啡因咖啡因是腺昔受体拮抗剂，可抑制腺昔诱导的Ca2+通道活性，防止钙超载，减少兴奋性神经递质释放，抑制小胶质细胞激活和炎症反应21临床研究显示，咖啡因具有明显的近期和远期神经保护作用。咖啡因防治早产儿呼吸暂停(caffeineforapneaofprematurityzCAP)研究的结果显示，咖啡因降低矫正月龄1821月早产儿的脑瘫和认知障碍发生率改善5岁时粗大
12、运动功能,降低11岁时运动障碍发生率22o生后早期用药可降低支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)f动脉导管未闭合(patentductusarteriosus,PDA)及IVH发病率，降低患儿矫正月龄1824月时听力损害风险23o目前临床常用首剂20mg/kg负荷,510mgkg维持疗法，英国早产儿呼吸管理指南建议咖啡因维持剂量可增加至20mg/kg24L尽管较高剂量(负荷剂量20mg/kg,维持剂量20mgkg)可降低拔管失败率，减少呼吸暂停和BPD发病率，但高剂量可增加患儿小脑出血、惊厥、心动过速风险250笔者建议胎龄30周的极早产儿生后3d内尽早
13、应用咖啡因，至矫正胎龄3335周，首剂20mg/kg负荷，维持剂量520mg/kg,如果临床需要更高的维持剂量(20mg/kg),建议进行治疗性药物监测，同时严密监测咖啡因副反应如激惹、烦躁、高血糖及心动过速等，如有发生，应减量或停药。3.2 脑保护性呼吸支持策略早产儿由于呼吸系统发育不成熟往往需要呼吸支持。机械通气可产生炎症级联效应和脑血流动力学紊乱导致脑损伤。目前认为/无创通气、容量目标通气(volume-targetedventilation,VTV)及微创肺泡表面活性物质注入(lessinvasivesurfactantadministration,LISA)技术可通过避免有创通气或缩
14、短有创通气时间、稳定脑血流，减少早产儿IVH和脑室周围白质软化(PerventricularIeukomaliacia,PVL)发病率26o2017年的系统评价纳入20项RCTf比较VTV和压力限制型通气(pressure-limitedventil-ation,PLV)对患儿近期结局的影响，研究发现VTV组机械通气时间明显缩短，PVL及严重IVH发病率显著降低(RR=O.47,95%CI:0.270.80)2702021年Cochrane系统评价显示，与气管插管给药相比，LISA技术可降低卢页内出血发生率(RR=0.63,95%CI:0.420.96)280目前我国指南推荐对使用无创通气的早
15、产儿尤其是出生胎龄2532周者可采用LISA技术29,需要常频机械通气的患儿使用VTV模式30o迄今，我国尚缺乏脑保护性通气策略对患儿远期神经系统随访结局影响的数据，多中心的研究应及早开展。3.3 环氧化酶抑制剂分流量大的早产儿PDA可导致体循环灌注不足，增加IVH风险。环氧化酶抑制剂包括叫I味美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚，具有收缩血管、关闭PDA的作用。最近Cochrane网状系统评价发现，与安慰剂相比，生后早期预防性使用口即朵美辛关闭PDA能减低严重IVH发病率(RR=0.66,95%CI:0.490.87)31o但药物对于患儿远期神经系统结局影响不确定，仅有小样本临床研究显示口引味美辛预防
16、性治疗可改善男性患儿38岁时语言发育评分32o对乙酰氨基酚神经保护作用尚不确定。由于早产儿PDA有自发关闭的可能,对所有早产儿PDA预防性用药可能具有潜在不良反应的风险，但如果PDA患儿出现症状后再治疗可失去治疗益处，目前英国正在进行一项多中心随机安慰剂平行对照研究，探讨对可能进展为症状性PDA的极早产儿生后早期靶向布洛芬治疗对患儿近、远期结局的影响33L我国目前尚无环氧化酶抑制剂应用于早产1q目关指南，但环氧化酶抑制剂在关闭PDA的临床多中心研究中已有开展，笔者建议进行相关PDA关闭的研究同时，开展环氧化酶抑制剂对早产儿脑保护作用的评估。3.4 促红细胞生成素临床前研究显示，促红细胞生成素(
17、erythropoietinzEPO)可通过抑制神经细胞凋亡、诱导新生血管生成、促进神经营养因子合成以及抗炎、抗氧化、减轻兴奋性氨基酸的细胞毒性等作用机制发挥神经保护作用。已有的临床研究由于在EPO干预时间、剂量、给药方式及疗程方面存在较大差异，因而其神经保护作用也存在争议340动物研究显示,较大剂量EPO才能通过血脑屏障发挥神经保护作用。但两项大剂量(1000-3000IUkg)EPO防治极早产儿脑损伤研究随访至矫正年龄25岁时，未发现有神经保护作用34-35o2017年的meta分析纳入4项RCT,1133例极早产儿的报道显示zEOP可降低患儿矫正月龄1824月的智力发育指数(mental
18、developm-entalindex,MDI)落后(MDl70)的风险(OR=O.51,95%Q:0.310.81)36o但2021年FiSCher等37的meta分析纳入了6项RCTJ796例极早产儿，在排除了一项可能存在高偏倚风险的研究后，结果显示EPO治疗对患儿神经发育结局无影响。目前国内对于EPO主要应用于早产儿贫血防治，笔者建议在获得新的临床证据之前，EPo不推荐常规应用于防治早产儿脑损伤。3.5 细胞疗法细胞疗法可通过细胞多分化潜能、旁分泌、免疫调节与细胞间物质传输等机制发挥神经保护作用。临床前研究显示，脐带血(umbilicalcordblood,UCB)细胞，脐血、脐带、胎盘
19、、骨髓、脂肪或羊水等来源的间充质干细胞(mesenchymalstem/stromalcells,MSCs)对新生动物脑损伤具有神经保护作用。UCBs脐带血单个核细胞(UCB-derivedmononuclearcells,UCB-MNCs)及脐带间充质干细胞(umbilicalcordmesenchymalstemcellszUC-MSCs具有来源丰富、采集无创、免疫原性低、容易保存及方便运输等优点，是目前临床研究中最常用的细胞38L目前临床研究显示自体或同种异体UCB-MNCs移植治疗缺氧缺血性脑病(HIE)患儿具有安全性和有效性。在一项工期剂量递增临床试验中39l9例平均胎龄26周超低出
20、生体重儿在生后11d侧脑室内注射移植同种异体hCB-MSCs,结果显示接受移植患儿均存活,无严重不良反应。目前有10余项防治围生期脑损伤的细胞疗法已进行临床注册研究，包括超早产儿经静脉输注移植自体UCB-MNCs安全性和可行性研究(ACTRN12619001637134)40L11期hUCB-MSCs移植治疗早产儿IVH研究(NCT02890953)等。国内细胞治疗早产儿疾病临床试验主要集中于BPD防治研究，神经保护研究较少。目前细胞治疗早产JL疾病仍处于临床探索阶段，笔者认为细胞治疗尤其在神经系统疾病中具有很好的应用前景，但建议在进行细胞治疗研究时应充分考虑伦理、对未成熟个体发育可能的长期影
21、响及细胞治疗的可及性等，条件具备才可用于临床研究和治疗。3.6 其他疗法在动物研究中发现具有神经保护作用的措施,包括褪黑素、别瞟吟醇、一氧化氮、长链多不饱和脂肪酸及甲状腺素等410但在目前临床研究已有的报道中均未证实对早产J属有明确的脑保护作用。有学者正在进行新的临床研究，进一步探讨别瞟吟醇联合亚低温、口服褪黑素等疗法对于新生儿脑损伤的保护作用42-4304结语总之，产前使用硫酸镁、糖皮质激素、出生时实行DCC,生后早期使用咖啡因、采用脑保护性通气策略对早产儿具有一定的脑保护作用，尚需继续随访这些治疗方法对早产儿神经系统发育的长期影响。此外，有必要进一步开展设计合理的大样本、多中心RCT研究来探讨环氧化酶抑制剂、EPO及其他神经保护疗法单独或联合应用对于早产儿神经系统的保护作用。参考文献（略）
