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1、2023胃底腺型胃腺癌的内镜与临床病理特征摘要：胃底腺型胃腺癌(GA-FG)是一种新的罕见胃癌亚型，病因和发病机制尚不明确，好发于老年男性，与幽门螺杆菌感染不相关。GA-FG起源于胃底腺黏膜深层,分化程度高,易发生黏膜下层浸润，但很少发生淋巴结、血管转移侵犯，预后良好。近年来报道的GA-FG病例逐渐增多，本文就GA-FG发病机制、内镜与病理特征、鉴别诊断、治疗与预后进行综述，旨在提高同行对该病的认识，以便做出正确的临床决策。胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，我国国家癌症中心2022年发布的最新全国癌症统计数据显示,胃癌位居所有恶性W瘤新发病例的第4位和死亡病例的第3位川。胃癌组织学LaUren分型分
2、为肠型、弥漫型和不确定型,肠型胃癌较为常见，与幽门螺杆菌(HeIiCObaCterpylori,Hpylori)感染相关，起源于萎缩或肠上皮化生的胃上皮组织，形成分化良好的腺管结构；弥漫型胃癌常起源于正常的胃上皮组织，一般不形成腺体，表现为间质弥漫的纤维化和炎症浸润，分化较差；不确定型胃癌指不能划分为肠型或弥漫型或是兼有上述2种类型。近年来随着黏蛋白组织化学和免疫组织化学技术的发展，胃癌被分为胃表型、肠表型、胃肠混合型和裸型2。既往认为Lauren分型的肠型胃癌具有肠表型特征，弥漫型胃癌具有胃表型特征。然而，现在发现一些分化良好的胃癌也具有胃表型特征。2010年，日本学者Ueyama等3报道了
3、10例向主细胞分化的胃腺癌,将其正式命名为胃底腺型胃腺癌(gastricadenocarcinomaoffundicglandtype,GA-FG）o2018年，韩泽龙等率先报道了国内GA-FG患者，此后国内关于该病的报道逐年增加。2019年世界卫生组织消化系统肿瘤分类第5版5正式将GA-FG列为胃腺癌亚型之一,将局限于黏膜内、未浸润至黏膜下层的前驱病变归类为泌酸腺腺瘤，当肿瘤侵犯到黏膜下层时则归类为GA-FG,并且基于GA-FG内肿瘤细胞的组成和腺体分化特点将其分为主细胞型、壁细胞型和混合型。内镜和病理医师应充分了解GA-FG的特点,从而进行详细的内镜检查和病理评估，这对于GA-FG的早期和
4、精确诊断至关重要。本文对GA-FG的研究进展进行综述，总结其发病机制、内镜与病理特征、鉴别诊断、治疗与预后情况，为同行提供参考。一、流行病学特征以gastricadenocarcinomaoffundicglandtype和胃底腺型胃癌”为关键词在PubMedx中国知网、万方医学网和维普网进行检索,获得60篇病例报道，共217例患者。大部分患者来自日本（109例，50.2%）和中国（80例，36.9%）,其余病例来自美国、西班牙和韩国等，病例地区分布差异可能是由于地理位置不同或是认知水平不一。患者的年龄（范围）为（64.410.5）岁（3985岁），男女比为1.4：1（男127例、女90例）。
5、217例患者中140例有临床症状其中约50%（69例）的患者自诉无临床症状，多在健康体检时被发现，常见的临床症状包括腹痛（27例，19.3%）、反酸（27例,19.3%）、暧气（8例，5.7%）和腹胀（6例,4.3%）o尽管近年来关于GA-FG的报道逐年增加，GA-FG仍被认为是一种罕见疾病。Tohda等研究显示，2010年10月至2014年9月，在30182例行胃镜检查的普通患者中，只发现4例GA-FG(0.013%)o傅静等7在1845例胃癌标本中发现了2例GA-FG(占0.108%)o由此可见，不论在一般人群还是胃癌患者中,GA-FG的发病率均处于较低水平。二、病因与发病机制虽然目前关于
6、GA-FG的病因与发病机制尚不清楚,但GA-FG倾向于发生在没有萎缩或肠上皮化生的正常胃底腺黏膜8。因此,与传统胃腺癌不同，H.pylori感染不被认为是导致GA-FG发生的原因。随着H.pylori根除治疗的增加和公众健康的改善，预计GA-FG在胃癌中的占比将越来越大。有研究认为GA-FG与使用质子泵抑制剂(ProtOnpumpinhibitor,PPI)相关，GA-FG在病理学上形成肿瘤细胞突起和肿瘤腺体扩张的结构，类似于使用PPI所引起的组织学改变，推测可能与主细胞、壁细胞共同表达的水通道蛋白4相关9,但还需研究证实。多项研究发现GA-FG存在明显的-连环素细胞核内聚集现象,表明Wnt/
7、B-连环素信号通路在GA-FG的肿瘤进展过程中被激活，激活的Wnt-连环素信号通路会引起其下游靶点胃泌素的过表达，但肿瘤细胞增殖是否由胃泌素的过表达或胃内酸稳态的改变所引起目前仍不清楚。Wnt/%连环素信号通路的激活机制可能包括以下三方面。Lee等10对该信号通路相关基因突变状态的检测发现，相比于传统胃腺癌，GA-FG中钙黏蛋白相关蛋白1轴抑制蛋白(axisinhibitorfactor,AXIN)1和AXIN2等基因突变的频率更高,约50%的GA-FG患者含有这些突变基因，推测这些基因突变与Wm/%连环素信号通路激活有关。GNAS基因(编码G蛋白刺激性亚单位的基因座)基因突变在传统胃腺癌中不
8、存在或很少发生，然而,Nomura等11的研究表明部分GA-FG患者可能发生GNAS基因突变，该突变可能是Wnt/%连环素信号通路激活的替代机制，并且似乎与更大的病灶(26.8mm比12.6mm)和更深的黏膜下浸润(720.0m比345.2m)相关，但差异均无统计学意义,可能与样本量小(26例)有关。Murakami等12研究发现GA-FG肿瘤细胞核内B-连环素的表达水平与分泌卷曲型蛋白1(secretedfrizzled-relatedprotein-1,SFRPI)基因的甲基化水平呈正相关，推测SFRPl基因的甲基化介导Wnt3连环素信号通路的激活；相比位于黏膜内的GA-FG,存在黏膜下侵
9、犯的GA-FG更易发生该基因的高甲基化表达(6/11比13/15)。然而,统计既往报道发现，71.1%(5983)的病例未显示B-连环素的核聚集，因此,Wnt/0-连环素信号通路与GA-FG的关系仍需进一步研究加以证实。音猬因子(SoniChedgehog)信号通路在肿瘤的生长增殖中发挥关键作用,研究发现，音猬因子信号通路相关蛋白在GA-FG中的表达水平低于正常胃底腺黏膜，相关蛋白表达水平的下调可能会抑制正常壁细胞和间充质细胞的增殖，导致基底腺不完全分化和GA-FG的发生；而且音猬因子与Wm/%连环素信号通路相关蛋白的表达没有明显的相关性提示音猬因子信号通路可能是独立于Wnt/%连环素信号通路
10、发挥作用的13o三、内镜特征1 .白光内镜特征：在既往报道的病例中，75.1%（166221）的病灶位于胃上1/3部,23.5%（52221）的病灶位于胃中1/3部，仅有3例病灶位于胃下1/3部。有98.2%（213217）的GA-FG为单发病变也可见多发病灶的报道（4例），如Mannami等14报道了1例在胃内相距仅ICm的2个病灶，提示GA-FG可以在胃内非常密集地发生。因此，内镜治疗前必须对邻近黏膜进行全面检查，防止漏诊病变,合理确定切除范围。GA-FG的体积较小，长径中位数为6mm,目前报道最大的CA-FG长径为85mm11o根据早期胃癌的巴黎分型，浅表性胃癌在宏观上分为隆起型（O-1
11、型）、平坦型（0-11型）和凹陷型（0-11I型），O-Il型又可分为浅表隆起型（0-11a型）、浅表平坦型（O-Ilb型）和浅表凹陷型（0-11c型）。有52.0%（115/221）的GA-FG为O-Ila型，O-IIb型（24例）与O-Hc型（25例）的数量基本一致。多例报道（13例）中描述了GA-FG具有黏膜下肿瘤（SUbmUCoSaltumor,SMT）样外观，Miyazawa等8认为其原因可能是GA-FG起源于胃黏膜深层，垂直生长至黏膜下层，并向周围组织横向发展。在白光内镜下，79.1%（110/139）的GA-FG呈褪色调，即白色、黄色或黄白色外观，19.4%（27139）的病灶表
12、现为红色。目前认为这种褪色调是由肿瘤腺管上方的小凹上皮萎缩引起的7。ImagaWa和Sano15报道了1例呈棕褐色的GA-FG,病理切片观察到肿瘤腺管内存在棕褐色的细颗粒物质，在偏振光观测图像中，这种沉积物呈双折射，说明其可能含有晶体成分，但具体成分仍不明确。有85.2%(98115)的病灶表面存在扩张血管,这被认为是GA-FG的特征之一，是肿瘤组织使表面血管移位、随后出现充血所致。在既往报道中，87.6%(148169)的病例胃内背景为正常黏膜，12.4%(21169)的病例存在黏膜的萎缩或肠上皮化生,并且在组织学观察中，GA-FG起源部位均为正常的胃底腺组织，表明GA-FG能够从萎缩上皮残
13、留的正常胃底腺中产生，故背景黏膜无萎缩或肠上皮化生改变并不能被认为是GA-FG的特异性特征。因此，在内镜检查过程中，对存在萎缩的背景黏膜，仍需仔细观察有无GA-FG,以免漏诊。有学者对GA-FG胃内分布位置进行了研究，结果显示背景黏膜无萎缩的病灶多发生在胃体上部近贲门处，而背景黏膜存在萎缩的病灶位置更靠下，向胃中部延伸分布16o2 .放大内镜特征：早期胃癌的放大内镜窄带成像(magnifyingendoscopywithnarrowbandimaging,ME-NBI)表现常采用血管及表面结构分型(VeSSelplussurfaceclassification,VS分型)进行评估，评估指标包括
14、分界线、微血管和腺管。传统胃腺癌早期常表现为与周围组织之间存在明显的分界线，并出现不规则的腺管结构或不规则的微血管结构。然而，多数GA-FG并不符合VS分型的早癌诊断标准,Matsumoto等17研究发现，GA-FG在ME-NBI诊断为假阴性的病例(ME-NBl诊断为非癌，但病理诊断为癌)中的占比最大，其ME-NBI表现包括无明显分界线,窝间部和隐窝开口扩张，微血管形态无明显不规则。因此，ME-NBI对GA-FG的评估价值有限。另外，研究发现行H.pylori根除治疗的GA-FG患者中，肿瘤细胞表面的小凹上皮细胞减少，覆盖层更薄，因而使用ME-NBl可以观察到由于肿瘤间质扩张而易见的“枯枝样微
15、血管(micrOVeSSelSlikewitheredbranches),被认为是从深层的粗大静脉分支而来18。王妍等19认为蓝光成像联合放大模式可以增强病灶与周围黏膜的对比度，使表面扩张血管更为明显，从而更易于发现病变。四、组织病理学特征GA-FG具有独特的生长方式，多起源于黏膜深层，以高度分化的柱状细胞为主，类似于胃底腺细胞，呈现出以主细胞为主、壁细胞为主或是两者混合存在的模式，腺体边界清晰，从正常黏膜突然转变为肿瘤是GA-FG的标志之一。主细胞的细胞质呈淡灰蓝色、嗜碱性，核轻度增大，具有小而突出的核仁。一些病灶中夹杂着类似于壁细胞的肿瘤细胞，这些细胞常位于肿瘤细胞的表面或周围，细胞质呈粗
16、糙的嗜酸性颗粒状。肿瘤细胞的细胞核比正常胃底腺细胞的细胞核略大，深染明显，具有轻度的核多形性,缺乏核分裂活性。病灶表面覆盖着正常的小凹上皮，较深区域表现为不规则分支和扩张的肿瘤腺体，有时会形成一些特殊的腺体结构，如吻合样腺、簇状腺、扩张腺、筛状腺、无尽腺，具有或不具有明确管腔的实体腺，以及具有多层细胞的复杂腺等20o肿瘤细胞浸润诱导的促结缔组织增生反应不明显，这与胃黏膜下异位腺或十二指肠布氏腺相似，可为揭示GA-FG黏膜下侵袭的机制提供线索16oGA-FG的上述病理特征可在经苏木精-伊红染色的病理切片上被识别，而肿瘤细胞的分化需要通过免疫组织化学染色来确认。正常胃底腺由颈部黏液细胞、主细胞和壁
17、细胞组成，颈部黏液细胞被认为是主细胞的前体细胞。颈部黏液细胞表达胃蛋白酶原-I（PePSinOgen-I,PG-I）和黏蛋白6,主细胞表达PG-1,壁细胞表达氢-钾泵。在2000年以后,常采用免疫组织化学染色来区分肿瘤细胞的黏蛋白表型，黏蛋白5AC（小凹上皮）和黏蛋白6常作为胃型标志物,黏蛋白2（小肠刷状缘）和CDlO（杯状细胞核周区）常作为肠型标志物。有76.1%（143/188）的GA-FG患者表现为PG-1、黏蛋白6和氢-钾泵阳性,而黏蛋白5AC、CD10和黏蛋白2均为阴性，因此，GA-FG的黏蛋白表型为纯粹的胃表型。几乎所有的GA-FG均无P53蛋白突变，且通常Ki-67增殖指数20%
18、,提示GA-FG的增殖活性弱,预后良好。Luo等21研究发现，肿瘤特异性蛋白70（tumorspecificprotein70）在GA-FG中的表达显著下调或完全缺失，可作为一种具有较高灵敏度和特异度的诊断性标志物。此外，还有数例关于GA-FG合并其他肿瘤成分的报道,包括神经内分泌肿瘤（1例）、印戒细胞癌（1例）和淋巴瘤（1例）等。这些肿瘤成分是偶然与GA-FG共存，还是由部分GA-FG分化形成，目前仍无确切结论。这些病灶的共同特点是整体呈隆起型改变,其他肿瘤成分位于病灶浅表，GA-FG位于病灶深层。五、鉴别诊断GA-FG应与胃底腺息肉、幽门腺腺瘤、神经内分泌肿瘤和“爬行型”腺癌相鉴别。胃底腺
19、息肉多为隆起型，表面光滑，颜色各异,ME-NBl下通常有清晰的分界线，微血管和腺管形态规则，特征性的组织学表现为胃底腺明显增生和囊状扩张；而GA-FG中可以发现渐变甚至是模糊的分界线，肿瘤细胞的异型性更为明显。GA-FG与幽门腺腺瘤可以通过形态学特征进行区分。幽门腺腺瘤表现为幽门腺的息肉样增生，由立方状或柱状细胞组成,存在泡沫样、磨玻璃状的细胞质，而不存在类似于主细胞或壁细胞的肿瘤细胞。大多数GA-FG易与SMT混淆,特别是散发的神经内分泌肿瘤。然而，大多数神经内分泌肿瘤体积较小，呈黄色，表面光滑，质地较硬，表面血管较少，而GA-FG呈褪色调，质地较软，表面存在扩张的分支血管。病理学上,GA-
20、FG形成的簇状腺和吻合样腺体可能被误认为是神经内分泌肿瘤，而且部分GA-FG可能表现为突触素和(或)CD56的弱-中度阳性，但GA-FG普遍呈嗜铝粒蛋白A(chromograninA,CgA)阴性,而神经内分泌肿瘤呈CgA阳性,因此，CgA可作为两者的鉴别诊断标志物。”爬行型”腺癌是一种罕见的胃腺癌亚型以低级别核异形和不规则融合腺体为特征，大体形态可以是巴黎分型的Ilb型和11c型，在ME-NBl下没有明显的分界线，具有形态不规则的微血管和腺管，活体组织检查是区分其与GA-FG的最好方法。六、治疗与预后在既往报道的199例GA-FG患者中,大多数(198例)恶性程度低，其中32.8%(6519
21、8)的病灶局限于黏膜内，67.1%(133/198)的病灶浸润至黏膜下层，85.5%(106124)浸润深度(范围)500m(364000m),并且很少发生淋巴结和血管侵犯。但2018年，OkUmUra等22报道了1例浸润至浆膜层并发生淋巴结转移的GA-FG,这表明GA-FG具有成为侵袭性癌症的潜能。在2018年日本胃癌治疗指南(第五版)肿瘤治愈性切除的扩大适应证中，当黏膜下浸润深度500m时，分化型胃癌需要追加手术切除23。既往报道的GA-FG病例中，73.6%(131178)的GA-FG采用内镜下切除治疗，12.9%(23178)的GA-FG患者行手术切除治疗，其中仅有4例患者进行了胃次全
22、切除术联合淋巴结清扫术。所有病例术后随访均未见复发或转移。鉴于GA-FG的上述特点,建议对局限于黏膜内和黏膜下层浅层的GA-FG首选内镜治疗，必要时追加胃次全切除术，而对于浸润较深或怀疑淋巴结转移的病变，则应选择保留淋巴结的扩大胃切除术。Kato等24提出了一种非暴露腹腔镜与内镜联合手术治疗GA-FG的方法，此方法有助于切除位于胃上1/3部的肿瘤，且能够防止癌细胞扩散到腹腔，但这种方法未进行系统淋巴结清扫，对于有淋巴结转移风险的病变，尚不能成为标准的治疗方法。在一项对GA-FG的随访研究中,GA-FG的内镜形态和浸润深度在长达12年的随访时间里几乎没有变化9,可以认为GA-FG具有生长缓慢和侵
23、袭性低的临床行为。未来仍需要对大量GA-FG病例进行长期随访分析，这将有助于阐明GA-FG的自然史并确定针对性的治疗标准。七、胃底腺黏膜型胃癌近年来，有学者将具有胃底腺分化和小凹上皮分化的肿瘤命名为胃底腺黏膜型胃腺癌(gastricadenocarcinomaoffundicglandmucosatype,GA-FGM)250GA-FGM与GA-FG相似，多为隆起型，位于胃上部，发生在无H.pylori感染的患者。相比于GA-FG,GA-FGM倾向于向小凹上皮分化，组织学异型性更高，免疫组织化学染色显示PG-1、黏蛋白5AC和黏蛋白6阳性，局灶性氢-钾泵阳性。在生物学行为方面，GA-FGM具有
24、较强的侵袭性，肿瘤细胞呈高度恶性并伴有淋巴结和血管侵犯。Imamura等26研究发现，12例GA-FGM患者中有11例的GA-FGM病变符合VS分型的早癌诊断标准，表明ME-NBI对GA-FGM的诊断更有帮助。2021年，日本的内镜及病理学家提出了胃底腺黏膜系胃上皮肿瘤的概念,并在组织病理学上分为泌酸腺腺瘤、GA-FG和GA-FGM3种亚型。由于GA-FGM可能具有多谱系分化的潜能,将GA-FGM归类为一种伴有胃底腺分化成分的特殊类型胃腺癌27。八、结语GA-FG是一种有别于传统胃腺癌、具有独特内镜和临床病理特征的胃腺癌。目前的研究多为单独的病例报道，样本数量有限且随访时间较短，多集中在描述GA-FG的内镜和组织病理学特征,而关于发病机制、治疗和预后的研究相对有限，未来需要更多大样本、多中心的研究来进一步阐明。
