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1、最新：全身型幼年特发性关节炎发病机制及精准诊治进展摘要全身型幼年特发性关节炎(SyStemiCjuvenileidiopathicarthritis,sJIA)是幼年特发性关节炎的一种亚型，具有独特的临床及病理特点。巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)最常并发于sJIA,病情进展迅速，可危及生命。SJIA合并MAS的病因尚不明确，仍是目前儿童风湿病面临的巨大挑战。文章概述了SJlA诊治进展，强调疾病的早期预警、诊断及精准治疗,以降低致残致死率,改善疾病预后。全身型幼年特发性关节炎(systemicjuvenileidiopathicarthri
2、tiszsJIA)是一种常见的儿童风湿病。以发热、皮疹等关节外症状为突出表现口o相比其他幼年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis,JIA)亚型，越来越多的学者认为SJIA是一种多基因自身炎症性疾病为主,固有免疫与适应性免疫相互作用参与发病2o目前关于sJIA的诊断主要基于临床特征，且需除外感染、肿瘤及其他自身炎症性疾病3o该病具有高度异质性，部分患儿经药物治疗难以达到临床缓解，少数患儿关节炎进展可导致关节畸形，约10%患儿甚至并发潜在致死性的巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)10本文就SJIA病理机制、诊疗、关
3、键问题等进展进行概述。1流行病学SJIA约占JIA总病例的10%,发病率约为0.6/10万4,东南亚地区发病率较高。男女发病率相似。目前尚缺乏国内SJIA发病率的流行病学数据。2病理机制SJlA病因尚不完全清楚，目前认为主要由遗传、免疫、感染、患病个体等因素共同作用所致，这种非特异性加大了对疾病精准诊疗的难度。有报道SJIA遗传与HLADRB1*11等位基因相关5oSJIA可能存在一种或者多种感染源，越来越多研究强调病毒感染产生强烈的免疫反应可能是导致SJIA的重要触发因素6o细胞介导的免疫应答是SJIA的重要病理机制，固有免疫和适应性免疫系统功能紊舌区动SJIA炎症及病理改变。疾病初期固有免
4、疫驱动的全身炎症占主要地位，随着实验技术的发展和研究的深入,揭示了机体免疫微环境的复杂性70SJlA疾病活动期单核巨噬细胞呈现多极化模式，同时具有抗炎和促炎特性,可受到miR-146xmiR-155、miR-125a-5p.miR-181c.miR-181a.miR-21xmiR-22等微小RNA的精细调控8a单核巨噬细胞分泌的炎性因子如白介素(IL)-6、IL-18、干扰素(IFN)-丫、CXCL9、CXCL10等在疾病急性期表达增加,可能作为SJIA诊断和治疗的潜在靶点9-10o近年来也关注到损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs沐
5、口炎症小体介导的组织损伤在SJlA发病中的作用11L中性粒细胞及其中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NETS)的释放，作为DAMPs,及病原相关的分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs),可驱动中性粒细胞进一步招募和激活，增加释放NETS、促炎性细胞因子和趋化因子，从而活化炎症组织中的巨噬细胞促进SJlA炎症反应。此外其他DAMPS,包括HMGB-1、S100蛋白等通过协同中性粒细胞共同推动炎症级联反应口21自然杀伤(naturekiller,NK)细胞功能异常,其细胞数量减少及穿孔素等细胞毒
6、性相关蛋白表达降低，与细胞因子间相互作用等具体机制在SJIA发病中的作用仍未完全阐明131适应性免疫参与SJIA病理改变,有关SJIA从急性全身炎症向慢性关节炎期过度的病理机制有待深入研究。10%15%的SJIA患者可进展为MAS,30%40%的SJIA患者可能合并亚临床MAS140目前，认为固有免疫细胞、T淋巴细胞异常活化，NK细胞功能障碍可能是MAS发生的主要机制151最近美国辛辛那提Schulert团队通过单细胞转录组测序技术联合bulk-seq发现,三结构域蛋白8(tripartitemotif-containingprotein-8zTRIM8)过表达是区分具有IFN-Y应答特征的促
7、炎型巨噬细胞与其他巨噬细胞的重要特征，TRIM8可能作为合并MAS,或存在复发MAS风险的长病程SJIA患者急性发作的潜在治疗靶点；在临床缓解期如仍有高水平的IL-18,可能与IFN-Yt办同作用影响TRlM8的表达10J6o3临床表现及诊断SJIA常表现为每日高热，伴随一过性、非固定的红斑样皮疹，热峰时可出现关节肌肉痛及腹痛，发热间期缓解，部分患儿可能出现肝、脾和（或）淋巴结肿大。通过影像学检查还可发现心包炎或胸膜炎，这类患者较少有相应的临床症状。关节炎通常是对称、多关节的，早期不一定出现明显关节症状，但可随病程进展。严重的肺部受累，如肺动脉高压、间质性肺病变、肺泡蛋白沉积症等虽然罕见，仍是
8、不容忽视的SJlA相关肺病变10,170实验室检查常存在强烈的炎症反应，伴有白细胞增多（中性粒细胞为主血沉及C-反应蛋白升高、高铁蛋白血症、铁贮存导致的炎症性贫血等1802001年国际抗风湿病联盟（IntemationalLeagueofAssociationsforRheumatology,ILAR）将SJIA定义为：16岁以前起病，关节炎至少持续6周，伴持续至少2周的每日发热，且至少合并以下症状之一：（1）非固定的皮疹；（2）淋巴结肿大;（3）肝脏或脾脏肿大;（4）浆膜炎。且排除其他疾病302018年国际儿童风湿病试验组织（thePediatricRheumatologyInternati
9、onalTrialsOrganiz-ation,PRINTO）提出的新分型标准强调SJIA是一种全身性炎症性疾病,18岁以前起病，伴有不明原因至少2周的发热，每次发热至少连续3d,存在2项主要标准，或1项主要标准及2项次要标准，其中主要标准：（1）非固定的红斑样皮疹；（2）关节炎。次要标准：（1）全身淋巴结肿大和（或）肝肿大和（或）脾肿大；（2）浆膜炎；（3）关节痛持续时间2周（无关节炎）；（4）外周血白细胞计数增多（15109L）19oSJIA的临床特点缺乏特异性，需充分鉴别诊断除外感染性疾病、肿瘤性疾病、其他风湿性疾病，以及其他自身炎症性疾病。未来生物学分类标准可能是基于临床特征、基因组学
10、、转录组学、蛋白质组学及免疫学等多种生物学信息，推动实现SJIA早诊断及其他JIA亚型的精准分型。4治疗及预后长期以来,SJIA的一线治疗主要采用非笛体类抗炎药和全身应用糖皮质激素。较少JIA患儿使用沙利度胺，也仅在极难治性SJIA疾病患者中尝试过自体干细胞移植。经临床批准可用的IL-I拮抗剂（阿那白滞素nakinra;卡那单抗，canakinumabIL-6拮抗剂（托珠单抗,tocilizumab）,开创了SJlA生物制剂治疗的新时代20-21o小分子靶向药JAK抑制剂（托法替布,tofacitinib;芦可替尼，ruxolitinib）可减轻SJlA患儿全身炎症反应，有助于协助激素减量，具
11、有较好的应用前景22o约50%的SJlA患JLM有持续的疾病活动,表现为持续全身炎症反应和关节症状，当全身症状最终缓解后，预后通常是良好的。而其余50%的患者如未经规范诊治，关节炎症可能进展，同时伴有自身炎症及自身免疫反应的病理特点，可能造成功能性关节残疾,预后较差。少部分SJIA患儿病情反复，疾病复发与缓解期交替，缓解期通常为数月至数年不等18o导致SJIA患儿死亡的主要原因为合并MAS或感染。近来有研究认为SJlA相关肺病变可能是导致SJIA患儿死亡的新原因,这类病例似乎更易进展为MASo研究表明，SJIA相关肺病变与SJIA并发MAS的机制不全相同，二者似乎代表疾病进展的不同阶段10,2
12、3-24o止匕外，合并心肌炎及心律失常等心血管事件也严重影响SJIA患儿的预后。因此，早期识别及预警、靶向精准治疗，减少并发症发生，有助于改善SJIA预后，降低疾病致死致残率。5SJIA合并MASMAS是一种继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticIymphohistiocytosis,HLH),又称为风湿免疫性疾病相关HLH,常见于sJIAx成人斯蒂尔病(adultonsetstilsdisease,AOSD)z亦可见于系统性红斑狼疮(systemiclupuserythemat-osus,SLE)和坏死性淋巴结炎等250MAS的免疫发病机制主要因为淋巴细胞、单核细胞
13、和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性因子，从而引发炎症风暴14o5.1 流行病学SJIA中MAS发病率尚不清楚，约10%的SJlA患者，起病时或病程中合并MAS18o5.2 病理生理目前认为MAS的发生与遗传易感性、炎症、感染等因素密切相关。现已知的HLH相关致病基因(如PRF1、UNU3D、STXW、STXBP2sRab27axLYSTxNLRC4等)病理性突变，遗传缺陷(包括穿孔素细胞溶解途径缺陷、炎症体激活失调、代谢相关出生免疫缺陷等)，感染(EBV.巨细胞病毒、水痘病毒、细小病毒等生物制剂、疾病活动等均可能触发MAS26-27o参与MAS的细胞因子包括过度表达的IL-6、IL-1
14、8、IFN-Y等。TNF-8IL-18和IFN-Y的升高是合并MAS的重要标志。相反JL-10作为一种IFN-V的负向调节细胞因子，可通过JAK-STAT3通路产生抗IFN-Yfg号抗炎因子，成为合并MAS的保护性细胞因子，但MAS患者中IL-IO产生往往不足。当T淋巴细胞和巨噬细胞过度活化和增殖,诱发细胞因子风暴，造成不可控制的全身炎症反应、毛细血管扩张、组织器官损伤及功能衰竭，甚至死亡。5.3 临床表现与诊断SJIA合并MAS的临床表现多样，包括：(1)反复且持续的高热；肝脾淋巴结肿大；(2)气促、呼吸困难、呼吸衰竭、肺病变等呼吸系统受累表现；(3)嗜睡、头痛等中枢神经系统功能障碍；(4)
15、迅速发展为弥散性血管内凝血、出血、低血压、休克和死亡等严重全身炎症性表现。未能及时识别和治疗的患者病死率较高,需高度重视14r280实验室检查常提示：外周血中性粒细胞和血小板计数显著降低，肝酶急速增高、血脂异常、血清铁蛋白显著升高等肝功能急速恶化及代谢紊乱表现,纤维蛋白原减少导致的凝血功能障碍，高C-反应蛋白与低血沉，以及骨髓活检可能提示噬血现象14,28-290HLH的诊断主要参照HLH-2004标准，2022年中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南修订版中仍主要参照前者，给出了疑诊和确诊HLH的诊疗流程，突出强调该类疾病临床表现的非特异性，重视鉴别诊断，减少误诊漏诊，争取MAS患者救治的时间窗3
16、0oSJIA继发MAS需与原发性HLH及其他风湿性疾病所致MAS鉴别。考虑到HLH-2004标准中脾肿大、高铁蛋白血症较难区分SJIA并发MAS与活动期SJIA,且可能并不满足早期预警MAS,因此，目前临床上SJIA合并MAS的诊断,主要参考2016年欧洲抗风湿病联盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR)/美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatologyzACR)/国际儿童风湿病试验组织(ThePediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganization,PRINTO)发布的sJIA合
17、并MAS分类标准。指出对于已知或怀疑SJIA的发热患者：血清铁蛋白684ng/mL,加以下任意2项：血小板181109L,天冬氨酸转氨酶48ILz甘油三酯156mg/dL,纤维蛋白原360mgdLo该分类标准的敏感度为73%,特异度为99%28o铁蛋白作为诊断SJIA合并MAS的必要条件，需重视铁蛋白在特定免疫环境、遗传背景下可发挥促炎症作用。铁蛋白的储存及分布、运输和分泌,以及铁稳态异常可能在SJlA发生发展中发挥重要作用。因此，探索血清铁蛋白升高及铁代谢异常在SJIA合并MAS中的作用，可能为临床诊疗提供新的思路28-29新11至2019年推出的MAS/sJIA(MS)评分诊断标准共包括7
18、个变量，分别是中枢神经系统受累、出血现象、关节炎、血小板计数、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原和铁蛋白。其分值范围为8.4-41.8,对于已知或疑似SJIA的发热患者，若MS评分-2.1时需考虑MAS可能性大。该评分标准的敏感性为0.85,特异性为0.9532o5.4 治疗快速控制炎症风暴是MAS治疗的关键，可显著改善SJIA合并MAS预后。针对多器官功能衰竭状态，应及时纠正内环境紊乱，同时防治感染。大剂量甲泼尼龙冲击治疗可快速抗炎，是目前临床SJIA合并MAS患者的一线治疗，必要时可行第二轮冲击治疗，病情控制可改泼尼松口服,并尽快减量激素30o钙调磷酸酶抑制齐KCalcineurininhibitor
19、s,CNI)可通过抑制巨噬细胞和T淋巴细胞而达到治疗目的，以减少糖皮质激素的用量，快速控制MAS炎症反应330在MAS活动期，生物制剂的治疗需慎重，建议在大剂量糖皮质激素尽快抗炎、全身炎症得到控制的前提下可考虑10l29,34o目前国内未上市的IL-1拮抗剂阿那白滞素，国内已上市的IL-6拮抗剂托珠单抗等可联合泼尼松、依托泊苴etoposide,VP-16)及环抱素A等免疫抑制剂改善全身炎症。其他潜在治疗前景的生物靶向药物包括一种新型重组人白介素18结合蛋白(tadekinigAlfa),尚在临床试验中。依帕伐单抗(emapalumab)是一种IFN-0勺单克隆抗体,能有效中和IFN-Y且控制
20、过度炎症反应,在大剂量糖皮质激素治疗失败的患者中，可有效诱导MAS的缓解，目前已获批治疗儿童原发性HLH35L难治性MAS还可考虑VP-16治疗，而针对难治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗，如由脂质体多柔比星、依托泊苜和甲泼尼龙组成的联合治疗方案，还有如细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如CD52单抗(阿伦单抗)等，允许但罕在SJIA并发MAS患者中使用。此外，针对快速进展的高铁蛋白血症，铁代谢制剂可否成为新的治疗靶点有待进一步研究36-37o5.5 预后MAS的预后取决于早期诊断和早期治疗。及时控制炎症风暴，把握正确的治疗时间窗，选择正确有效的药物联合治疗，长期规律随访及慢病管理是改善预后的关键。6结语早期识别SJIA及合并MAS仍是目前儿童风湿免疫科医师面临的关键问题,一线治疗的快速抗炎建立在准确识别疾病发生的基础上。因此，在现有研究基础上，深入挖掘sJIAxSJIA合并MAS的临床诊断学、细胞学、代谢及分子生物学相关标志物，推动建设精准诊疗体系，为提高sJIAxSJIA合并MAS患者早期诊断率，改善患儿生活质量创造新的动力。
