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1、最新：慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）要点解读自2005年起,至今历时18年，中华医学会感染病学分会和肝病学分会发布并更新慢性乙型肝炎防治指南（下称指南）共5版，在最新版的2022年指南1,再次强调世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标，相较于2015年，2030年慢性乙型肝炎（CHB）新发感染率要减少90%,死亡率减少65%,诊断率达到90%和治疗率达到80%2o因此需要更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅度提高CHB的诊断率和治疗率（目前我国仅分别为22%和15%3）f从而减少相关的死亡率。2022年版指南共33条推荐意见，204篇参考文献（更新125篇
2、），本文将更新内容简介如下。1术语更新了HBV再激活的定义：HBsAg阴性/抗-HBC阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBVDNA较基线升高2IgIUmL,或基线HBVDNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。新版指南中删除ToHBsAg阳性/抗-HBC阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBVDNA较基线升高2IgIUm增加了完全治愈的定义：又称病毒学治愈,停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBS出现，HBVDNA低于最低检测下限，肝脏生化指标正常同时肝细胞核内的CCCDNA被清除。肝细胞核内是否存在cccDNA是完全治愈与临床治愈的主要区别。2流行病学和预防虽然20
3、14年中国疾病预防控制中心调查数据显示，我国HBsAg阳性率逐步下降4,但相较于2019年全球一般人群HBsAg流行率(3.8%)5,推算的我国2016年一般人群HBsAg流行率(6.1%)仍然有较大下降空间6o新生儿乙型肝炎疫苗接种删除了重组中国仓鼠卵巢细胞乙型肝炎疫苗的推荐，只推荐了重组酵母乙型肝炎疫苗增加并强调了HBeAg阳性母亲或7月龄时低抗-HBS水平的儿童应在2岁前及时加强免疫注射7。3病原学增加了对HBV整合及HBV突变的临床意义的描述：HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，HBV整合被认为与HBsAg持续表达和肝细胞癌(HCC)发生密切相关8-9。HBV突变率较高，逆转录酶区的突变
4、多与核甘(酸)类似物(NAS)耐药有关,前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急，性肝功能衰竭和HCC有关10。4自然史及发病机制慢性HBV感染自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定。新版指南采用病毒学、生物化学及组织学指标，参考国际多部乙型肝炎防治指南，将自然史分期更新为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHBxHBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性CHB(表1)。新版指南增加了对不确定期的解释：部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBVDNAxALT水平及组织学均难以明确归于以上4期，在文献中被称为不确
5、定期慢性HBV感染者，约占28%55%11-12所谓不确定期患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。本次指南修订后，对自然史划分标准更加明确，所谓不确定期患者的比例会大幅度减少，更有利于扩大抗病毒治疗人群。5实验室检查增加了对高灵敏试剂检测HBVDNA的推荐，强调了其临床意义：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者,应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法(定量下限为1020IUmL)o有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。在HBV新型标志物检测中将HBVRNA、乙型肝炎核心相关抗原(HBCrAg)顺序前调增
6、加了HBVRNA与其他血清学标志物(HBVDNA或HBcrAg)的联合在预测NAs停药后复发风险的应用。增加了HBcrAg在预测NAs停药后HBsAg消失的应用14。增加了对抗-HBC定量临床意义的描述：抗-HBC定量水平与肝组织纤维化程度呈正相关15。有研究16-19讨论了其在区分疾病分期、预测抗病毒疗效、停药后复发、预测慢加急性肝衰竭临床预后等方面的应用。6肝纤维化无创检查技术更新了CHB患者抗病毒治疗后肝纤维化逆转及临床结局预测因素的研究结果：AST、APRI和FIB-4的动态变化均无法准确反映CHB患者抗病毒治疗后的肝纤维化逆转情况及临床结局20-21。CHB患者抗病毒治疗26周瞬时弹
7、性成像(TE)显著下降，可能是纤维化逆转和炎症消退的共同作用,TE结果的动态变化能否反映CHB患者抗病毒治疗后的纤维化逆转和临床结局仍需更多研究证实22-23。由于目前尚无诊断肝纤维化TE界值的统一标准，新版指南删除了关于TE的肝纤维化诊断界值描述。增加了TE测定脾硬度值(SSM)临床应用的描述：SSM被认为可以用来除外(50kPa)临床显著门静脉高压24,还可作为附加手段进一步识别有高风险食管静脉曲张的患者。有研究25发现，在病毒学抑制的乙型肝炎肝硬化患者中，肝硬度值150109/L且SSM46kPa可除外高风险食管静脉曲张，免去胃镜筛查。7临床诊断新版指南中肝硬化再代偿的定义更加明确：在病
8、因消除或控制的基础上，至少1年内不再出现腹水(不用利尿剂)、肝性脑病(不用乳果糖朝IJ福昔明)、食管胃静脉曲张出血等严重并发症，伴稳定的肝功能改善26。我国学者提出了稳定肝功能改善的标准：终末期肝病模型评分(MELD)35g/L、INR1.5及TBiI34molL)27o8抗病毒治疗的适应证对比国际乙型肝炎防治指南，新版指南提出了目前最宽泛的抗病毒治疗指征(非常接近于TreatAll策略)，旨在最大限度扩大抗病毒治疗的人群。既往指南中抗病毒治疗指征可以认为是雪中送炭，而新版指南中抗病毒治疗指征可谓是锦上添花。更新1:建议降低启动抗病毒治疗的ALT阈值。多项研究结果显示，即使在ALT正常值上限(
9、ULN)的患者中，ALT水平仍与肝脏病理学显著炎症坏死(G2)和纤维化(F2)相关28,且与肝硬化失代偿事件(腹水、肝性脑病等)和HCC的发生相关29。新版指南从扩大治疗、提高治疗覆盖率的角度出发，建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性30U/L,女性19UL29,但该ALT治疗阈值是否适用于中国CHB患者尚待进一步证实。更新2:应强化对有疾病进展风险患者的抗病毒治疗。近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV相关肝硬化或HCC家族史、年龄30岁,分别是疾病进展与HCC发生的两个独立危险因素30-31。
10、因此,2019年版指南中，针对血清HBVDNA阳性、ALT正常的患者，肝硬化或HCC家族史且年龄30岁是启动治疗的条件之一，而新版指南中将肝硬化或HCC家族史与年龄30岁作为两个独立的启动治疗条件分列出来，只要符合一项即可启动治疗。更新3:应强化对肝硬化患者的抗病毒治疗。有研究32提示,即使是HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者，如果不抗病毒治疗，HCC累积发生率也显著高于接受抗病毒治疗的其他患者。国际多部指南和共识也因这些患者存在较高疾病进展风险而建议积极抗病毒治疗31,33-34o因此，对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者由HBVDNA阳性建议抗病毒治疗更新为HBsAg阳性建议抗病毒治疗。更新4:无
11、创指标可作为是否启动抗病毒治疗的重要参考。更新5:未达抗病毒治疗指征的患者，由每36个月随访1次更新为每612个月随访1次。9NAs治疗更新了恩替卡韦(ETV)安全性数据：ETV安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅0.2%应用ETV的患者出现严重不良反应35。更新了富马酸替诺福韦酯(TDF)耐药率和骨肾安全性数据:TDF耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为Oo但观察性研究36提示，使用TDF的患者，尤其对高龄或绝经期患者，有新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险。增加了ETV与TDF在降低HCC风险的对比数据：来自韩国和中国香港地区的两项队列研究37-38显示，长期应用TD
12、F治疗CHB对降低HCC风险优于ETVo但国内外其他大型队列研究39-40却显示,TDF与ETV降低HCC发生风险的效果相似。基于以上研究的多个荟萃分析41-42也未能得出一致的明确结论。更新了富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的疗效与安全性数据：长期应用TAF的疗效与TDF相比，病毒学应答率相似，生物化学应答率更优43-44。TAF安全性较好，在骨代谢和肾脏安全性方面优于TDF,但可能有影响脂质代谢的风险44。TAF可在ETV部分病毒学应答的患者中应用45。增加了艾米替诺福韦(TMF)的疗效与安全性数据：TMFIn期临床试验显示，TMF治疗96周的病毒学应答率与TDF相似，生化学应答率略优于TDF
13、oTMF的骨、肾安全性较好。TMF治疗48周的血脂异常发生率高于TDF,但96周持续治疗显示血脂在48周后趋于稳定46。更新了初始NAs治疗药物推荐：删除了替比夫定（改善eGFR）和拉米夫定（阻断母婴传播）的内容。CHB患者首选ETVxTDFxTAF或TMF治疗。代偿期肝硬化患者，推荐采用ETVxTDFxTAF进行长期抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗。更新了NAs耐药挽救治疗方案推荐：ETV和ADV耐药的患者，除了可选择ETV联合TDF或ETV联合TAF也可选择换用TDF或TAF43-44.更新了NAS停药标准：新版指南中NAs停药标准更严格，即使对于HBeAg阳
14、性CHB患者也强调长期用药最好至HBsAg消失再停药。如希望停药，治疗1年HBVDNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，且HBsAg100IUmL,可尝试停药,但应严密监测,延长疗程可减少复发。对于HBeAg阴性CHB患者建议HBsAg消失和/或出现抗-HBS且HBVDNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访。10干扰素-C（IFN-a）治疗更新了IFN治疗优势人群的推荐意见在一些符合条件的患者中,如NAs治疗后HBVDNA定量彳氐于检测下限、HBeAg阴转,且HBsAg1500IUmL时，结合患者意愿可考虑加用PE
15、G-IFN9台疗，以追求临床治愈。增加了治疗24周HBsAg数值及HBsAg动态变化对于IFN疗程的指导：治疗24周后，若HBsAg1IgIUmL,建议继续NAs联合PEG-IFN-a台疗至48-96周治疗24周后若HBsAg仍200IUmLz可考虑停用PEG-IFN-,继续NAs治疗。11慢性HBV感染者的监测和随访管理增加了HCC的筛查与监测，强调对疾病进展风险人群的监测：我国学者研发的aMAP评分将慢性HBV感染者分为HCC低、中、高风险组，HCC年发生率分别为00.2%、0.4%1.0%和1.6%4.0%47。所有慢性HBV感染者（不论是否正在接受治疗）均应每6个月通过AFP和腹部超声
16、检查以进行HCC筛查;对于高风险人群，建议应至少每36个月筛查1次，必要时行增强CT或增强MRL12特殊人群抗病毒治疗12.1 应答不佳及低病毒血症患者国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与CHB肝纤维化进展、发生失代偿期肝硬化及HCC风险以及长期生存率降低密切相关48。新版指南中CHB患者NAs治疗48周(肝硬化患者NAs治疗24周)，HBVDNA可检出者(HBVDNA20IUmL)z可调整NAS治疗相较于2019年版指南调整治疗的临界值HBVDNA2103IUmL对于低病毒血症患者的处理更加积极。12.2 应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗的患者增加了HBsAg阴性、抗-HB
17、C阳性患者除接受B淋巴细胞单克隆抗体、进行造血干细胞移植外，如伴进展期肝纤维化/肝硬化也应预防性抗病毒治疗。12.3 妊娠相关情况处理妊娠期间抗病毒治疗NAS推荐TDF,删除了替比夫定的推荐。如合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗。TAF及TMF的妊娠安全性尚需更多数据。研究49显示，HBeAg阳性孕妇中，HBVDNA水平和HBsAg水平及HBeAg水平均呈正相关，而且约85%未经抗病毒治疗的HBeAg阳性孕妇HBVDNA水平2105IUmL,因此在没有条件常规开展HBVDNA定量检测的地区母亲HBeAg阳性可作为抗病毒治疗预防HBV母婴传播的替代指标。12.4 儿童患者更新了ALT升高的HB
18、eAg阳性CHB儿童患者有限疗程干扰素治疗的目标：由2019年指南的实现HBeAg血清学转换更新为新版指南的实现临床治愈（HBSAg阴转伴或不伴抗-HBS出现）。对免疫耐受期儿童治疗更积极：2019年版指南中儿童HBV感染者如果处于免疫耐受期，暂不考虑抗病毒治疗。有研究50显示，经过肝穿刺组织学检查发现90%的免疫耐受期患儿在肝组织上有一定程度的炎症活动和/或纤维化，其中重度肝纤维化和肝硬化可达10.9%有数据51显示儿童HBV感染抗病毒治疗安全、有效,且17岁的所谓免疫耐受期患儿接受治疗后可显著提高HBVDNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。因此，新版指南推荐对于HBVDN
19、A阳性,ALTULN的患儿需行肝组织学评估，如肝组织学分级G1,应给予抗病毒治疗；对于年龄17岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。12.5 肾损伤患者慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，抗病毒治疗删除了替比夫定的推荐。13小结综上所述，新版指南是以国内外慢性HBV感染的研究进展为依据，在既往多版指南基础上进行更新和修订而成。新版指南更新了慢性HBV感染自然史分期，解释了不确定期，从而更利于理解。进一步扩大了HBV感染者的治疗适应证，将TMF列入一线抗病毒药物，对IFN的优势人群选择限定更清晰。引用了多项我国学者的研究结果，包括无创肝纤维化诊断、稳定肝功能改善的定义、疾病进展风险模型等，充分显示了我国学者的国际学术地位提升。另外，新版指南对NAs停药标准进行了更严格限制，对低病毒血症患者的处理更加积极，对免疫耐受期儿童的治疗也更积极。新版指南将为我国扩大筛查HBV感染者、提高诊断率、积极优化治疗、规范的管理提供重要依据。
