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1、免疫缺陷性疾病,(Immunodeficiency Diseases，IDD),概念及分类Definition and classification,免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。IDD按发病原因可分为:原发性（先天性）免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PIDD)继发性（获得性）免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease,SIDD),部分免疫细胞发育异常与免疫缺陷病,PIDD：Severe Combined Immunodef
2、iciency,SCID;T细胞免疫缺陷；B细胞免疫缺陷；Mo/M和neutrophil免疫缺陷；补体免疫缺陷。SIDD:AIDS。,一、Primary immunodeficiency diseases,（一）严重联合型免疫缺陷(Severe Combined Immunodeficiency，SCID),特点：T细胞和B细胞的免疫联合缺陷；遗传方式：性联(X-linked)或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。,1 X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）,特点：T细胞和NK细胞数量减少 体液免疫缺陷 原因：IL-2R 链缺失,X-linked SCID,XSC
3、ID（IL-2R g链缺失）,IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能,胸腺细胞 NK细胞,Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，XSCID）12岁死亡,David Vetter,2 腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷,ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。,ADA：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶,Ashanti de Silva,(when 4 years old,1990),was the first patient to be treated with
4、 gene therapy.,重症联合免疫缺陷的基因治疗 腺苷脱氨酶基因治疗(1990),FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行。,（二）T 细胞免疫缺陷Deficiency of T lymphocytes,以T细胞缺陷为主，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。,1、DiGeorge 综合症（DiGeorge syndrome）,1 3，4咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育不全2 T细胞数量显著减少；B细胞数量正常，功能缺陷3 胚胎胸腺移植治疗有效。,Fish mouth,裸鼠为天然的T细胞缺陷动物模型,2 Defects in TCR signal tran
5、sduction,CD3缺失引起T细胞活化缺陷,T细胞应答缺陷.2 ZAP-70缺陷患者CD4+细胞数量正常,而CD8+细胞缺失。,fyn,PLC,Ca+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,CD45,CD28,CD3,TCR信号转导TCR signal transduction,3、HLA表达障碍Defects in HLA gene expression,HLA-II基因调控子突变导致II类HLA分子表达障碍，患者M、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征。CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏
6、CD4+T。如果HLA-I分子表达障碍，将缺乏CD8+T。,（三）B 细胞免疫缺陷Deficiency of B Lymphocytes,B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。,1、性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA),Bruton病,病因：位于X染色体的Btk（B cell tyrosine Kinase)基 因突变，祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。特点：外周B细胞和浆细胞数量极少，血清IgG含量很低；T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。,临床上反复化脓性细菌感染为特征,ABC,
7、a1,a2,b,g,Bruton 病,X-linked agammaglobulinemia,XLA,2、选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency),最常见的选择性Ig缺陷，IgA低IgG、IgM、IgE正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。,常染色体显性或隐性遗传,3、性联高IgM血症（XLHM）X-linked high IgM syndrome,XLHM,病因：CD40L基因突变或表达障碍特点：IgG、IgA含量极低，IgM偏高，多为自身抗体。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。,罕见，X性联隐性遗传,（四）单核巨噬细胞和粒细胞
8、缺陷（deficiency of Monocytes,Macrophages and neutrophil）,Mo/M、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞,1、先天无嗜中性粒细胞血症（congenital neutropenia),病因：G-CSF基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出 生一个月后出现各种细菌的反复感染。,2、白细胞粘附障碍（Leukocyte adherence deficiency,LAD),病因：CD18基因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表现：部分调理作用缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷
9、；反复感染,(Leukocyte adhesion deficiency,LAD),3、白细胞趋化障碍（Defects in leukocyte chemotaxis),又称为迟钝白细胞综合症（lazy-leukocyte syndrome)。病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应，反复发生化脓性细菌感染。,4、慢性肉芽肿病（Chronic granuloma disease,CGD),病因：还原型辅酶II氧化酶（NADPH)系统基因缺 陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，刺激 CD4+T细胞，形成肉芽肿。,慢性肉芽肿病（CGD）,（五）补体
10、系统缺陷,补体成分 临床表现 补体调节成分 C1INH 遗传性血管神经性水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）/MIRL(CD59)阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染,遗传性血管神经性水肿,Hereditary angioedema,二、Acquired Immunodeficiency Disease(AIDD),Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合征 AIDS,caused by Human Immunodef
11、iciency Virus(HIV)infection,AIDS是一种传染病传染源：HIV携带者和AIDS患者传播途径：（1）性接触（2）血液（3）母婴垂直传播临床表现：免疫抑制 机会性感染 Hodgkins 淋巴瘤,（一）概述,中 国,桂希恩教授,中国爱滋病村,HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞,CD4T细胞 单核巨噬细胞 树突状细胞 神经胶质细胞,表达CD4分子,(二)HIV感染靶细胞的分子机制,gp120:结合CD4分子gp41:结合趋化因子受体（coreceptor),HIV 的受体,HIV 的受体,HIV 的受体,HIV 入侵靶细胞的过程,HIV 损伤免疫细胞的机制,CD4+T细
12、胞为何减少？,1.HIV直接杀伤靶细胞,2.HIV的间接杀伤作用,3.病毒诱导细胞凋亡,为什么CD4+T 细胞在消失?,1)病毒出芽导致细胞被破坏,CD4+T cells,直接杀伤,Un-infected CD4+TGp120-,2)Cell fusion,Infected CD4+Tcell Gp120+,为什么CD4+T细胞在消失？,细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡,3)CTL介导的细胞毒作用,为什么CD4+T 细胞在消失?,CD4+CELL,病毒抗原,游离的Gp120结合CD4 抗原，使没有感染的CD4 细胞看着象感染细胞，补体介导溶解,为什么CD4+T 细胞在消失?,可以解释未感染
13、HIV的CD4细胞的丢失,（三）、HIV诱导的免疫应答,特异性体液免疫应答,HIV 感染312周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。,中和抗体抗p24壳蛋白抗体抗gp120和抗gp41抗体：可通过ADCC 效应杀伤病毒感染靶细胞,Specific HI to HIV,特异性细胞免疫应答,CD4+Tcell immune response：As the central cells of immune system,CD4+T cells plays a vital role in specific immunity to HIV CD4+Th1,CD
14、8+Tcell&CTL is the most important immune cell to HIV.90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。,感染急性期，高病毒血症(as detected by HIV Antigen and HIV-RNA assays).感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿 最终，CD4+T不断减少，导致AIDS的发生(witnessed by high HIV-RNA,HIV-antigen,and low CD4 counts).,（三）、HIV的临床分期,（四）、HIV的免疫学诊断,HIV抗原检测：p24抗HIV抗体检测CD4+T 细胞计数,（五）、AIDS的预防和治疗,1.核苷类和非核苷类逆转录病毒抑制剂2.蛋白酶抑制剂：抑制HIV蛋白酶水解,免疫缺陷病的治疗原则,1.抗感染2.免疫重建：造血干细胞移植3.基因治疗4.免疫制剂,
