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1、质量风险管理刘智勇,主要内容,风险管理的基本概念风险管理活动的开展几种常用的风险管理工具介绍风险管理在药品GMP认证管理中的应用生产企业风险等级评定模型的建立风险管理在技术审评中的应用基于风险管理的认证现场检查模式示例,质量风险管理,药品GMP（2010年修订）第二章 质量管理/第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,定义,风险ICH Q9风险
2、是伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体可能性：危害/伤害的可能性（频率）P严重性：危害/伤害的后果的严重程度S可检测性D个人风险是对预期损失的认知和感性的反应风险通常基于事件的条件概率的预期值受我们对于事件的认知能力的限制（从已发生的事件中获得经验）,定义,伤害对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的物理性：杂质、性状品质：规格、装量、产品标识,定义,质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程质量风险管
3、理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程,风险管理如何开展,阶段1：识别出风险要素确定要开展评估的对象若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行逐级评估系统地利用信息确认潜在的危害来源利用一些简单的管理工具进行分析需要对研究的对象足够的熟悉可以借助一个团队来完成,8,分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图,9,片剂硬度因果关系图,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,阶段 2:风险评价,High riskLow detectability,Low riskHigh detectability,低可测性高风险,高可测性低风险,风险及可测性的相关性,基于
4、可能性、严重性&可测性（PSD）评估风险水平,风险=可能性严重性可测性定性系统RPR（risk priority ranking）定性方式采用高、中、低描述综合的描述性评价，带有些直觉因素定量系统RPN（risk priority number）用数值范围表示高、中、低等级的风险,定性系统RPR,风险矩阵图,定性风险优先等级,定量分级（RPN）,用数值范围表示高、中、低等级的风险严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10为最严重，1为没有影响；事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。如果为10，则表示几乎肯定要发生，1则表示事件发生的几率极低。可发现
5、性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。,RPN=SPD,风险控制,执行风险管理决定的措施风险降低风险接受,风险降低,风险超过了某个特定（可接受）水平可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行动改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一部分。通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估过程中对风险中任何可能的改变进行辨识和评价,风险接受,是一个接受剩余风险的主动决定对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措施
6、也未必能全部消除风险但应应用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险降低到了可接受的水平这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情况具体判定,风险评审,和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也应定期进行评定评判风险管理决策的科学性、适应性和收益性对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验评审频率应该取决于风险水平风险评审可能包括对风险接受决策的重新考虑,风险沟通,决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通沟通有可能包括下列相关方例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或药监系统内部等沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质
7、、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进行风险沟通在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指南来进行质量风险管理沟通,常用的风险管理工具,基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具,FMEA应用分析流程,FMEA是一组系列化的活动，包括：找出产品、过程中潜在的失效模式；评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；分析失
8、效发生的原因及其发生的可能性；评估失效发生时的难检度；根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目；制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；跟踪、验证,确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性,召集相关人员，分析可能发生的失效模式,分析失效发生时可能的影响，评估影响的严重度（S）,分析失效发生的原因，评定其发生率（P）,根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）,对风险等级进行评定,根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式,制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人,跟踪验证所采取的措施的有效性,经验总结、成果交流,FMEA分析流程,FMEA分析记录
9、表格,事故分析树（FTA）介绍,FTA工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障）的一种方法这个工具每次只能评价一个系统（或子系统）失效但是能通过确定因果链将多种失效原因结合起来其结果以失效模式树的形式表达出来在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符（AND、OR等）描述FTA用于建立起通向失效根本原因的路径判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多种因素的影响是一个有效的工具FTA的输出包括对失效模式的一种直观的表述,FTA编制程序及分析程序,事故树示例,危害分析和关键控制点（HACCP）介绍,危害分析和关键控制点（Hazard Analysis and Critical Cont
10、rol Point，HACCP）是ICH Q9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法HACCP是结构化的方法，它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果,HACCP分析流程,HACCP分析示例,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,目的：建立科学的检查管理模式和评估方法 要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较为科学、全面的评估，仅仅依靠一次药品GMP认证现场检查是远远不够的监管的资源配备企业的认证过程的精心准备，受检时的状态与实际的管理状态会存在一定的差异,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,认证跟踪检查监督和
11、促进企业保持良好的质量管理水平如何更精准的选取检查对象在检查过程中如何能够快速、准确地找到检查切入点风险管理为我们提供了一种解决问题的思路,风险管理在药品GMP认证管理中的应用,对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖元素足够多的、更为深入的检查,建立科学的对药品生产企业进行风险等级评定的方法 要建立一种模型，对药品生产企业按照风险高低进行等级评定,低级别的企业只需采取对其年度质量回顾进行审核或者仅进行低频次地、仅检查关键项目的检查即可,生产企业风险等级评定模型的建立,风险因子可能会覆盖以下方面产品因素过程因素人文因素（理念、价值、品牌、效益、规模、诚信等）环境因素（企业机构重组、历次官方
12、检查情况、召回、不良反应或重大质量事故）,风险管理在认证技术审评中的应用,举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究GMP第二十一条规定生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证,共线生产潜在哪些风险，如何降低？,工艺控制流程与危害分析图,激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线生产对产品质量带来的最大危害就是有可能导致交叉污染,采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析,通过风险因素分析得出的管理改进建议,不同剂型产品共线风险等级评定 依据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径等因素综合
13、考虑，对于以上产品共线生产，我们依据经验通常认为:(1)复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；(2)非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；(3)口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；(4)激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高,共线生产质量风险管理应考虑的影响因素,生产过程防护应合理、有效 对于易产尘区域应采取有效措施降低污染水平，以尽可能减少由于带有活性成
14、分的粒子的扩散而对其他生产操作带来的污染不仅包括排风设施的设置，操作间气流方向的设计，生产操作间压差的控制还应包括生产过程中人员的操作（尽量采取降低产尘的操作，如轻拿轻放等）及人员流动路线的控制（防止由于操作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响），集尘设施的清理周期及清理方法等,清洁验证是控制交叉污染风险的关键,清洁SOP的确定 对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序，以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性,参照物质的选择 在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时除考虑产
15、品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒理学性质等内容外，还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性成分的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法【如TLC（Thin Layer Chromatography，薄层色谱法）法检验洗涤水或洗涤溶剂】来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种原因，在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进行考察,取样方法和位置 考察清洁后活性物质残留时，应依据拟定采取的清洁方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以及选取合适的取样位置，如全篇一律的采
16、用最终冲洗溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位的清洗效果考察。在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察,残留物限度地确定鉴于生产设备和产品性质的多样性,建立统一的残留物限度标准和检验方法是不现实的因此企业应根据采用的生产设备和产品的制剂情况制定科学合理的,能实现并通过适当的方法检验的限度标准。在制定残留物限度时，应综合考虑参照物质的生物活性限度、检验方法的灵敏度等方面内容,残留物残留浓度考察 在对清洗后残留物质浓度进行考察时不应仅考虑单一设备（工器具）中参照物质的残留情况是否符合要求应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求这样才能更全面的评估残留物质
17、对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响,其他因素 企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进行考察还应对共用的HVAC、厂房、洁净工作服等清洗后的残留物浓度进行考察，应为这些因素也是带来交叉污染的高风险因素,企业只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产。但基于以上风险因素考虑，仍然不建议企业采用共线方式生产，尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待,建立基于风险管理的认证现场检查模式,以风险管理理念为基础，利用适当的风险管理工具，依据企业生产的产品工艺特性、控制
18、措施等相关因素，分析出影响企业产品质量的关键要素，进行重点检查可以做到在有限的资源配备前提下（时间、人员），在认证现场检查过程中更为快速、准确的发现企业的产品质量管理缺陷，从而为全面、客观评估企业的生产质量管理体系提供数据支持,基于风险管理的现场检查工作流程,主要目标,次要目标,次要目标,以主要目标和次要目标为基础进行检查,主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等,检查方案的制定,按照药品GMP的结构，一般将检查内容分为九个系统质量系统生产
19、系统厂房设施与设备系统物料系统包装和贴签系统实验室控制系统验证系统销售与售后服务系统机构与人员,运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的关键系统确定关键系统内的高风险步骤同时还应关注企业的历史检查情况,示例：,依据企业的风险级别和检查形式的不同决定要对哪些系统进行重点检查,检查清单的制订,采用适合的风险管理工具（如HACCP法）首先绘制出产品的工艺及关键质量控制流程图确定要重点检查哪些系统然后在对系统进行进一步分析出子系统，子系统通过风险等级评定后，确定出需要重点检查的子系统再进一步分析出检查的元素，同样继续进行风险等级评定，确定要
20、重点检查的要素这样逐步分析自然就形成了一个完整的检查清单，指导现场检查工作的开展,检查时应关注质量体系的有效性,首先从以下方面入手开展检查，可能会更容易发现企业存在的问题趋势分析变更控制偏差调查验证和确认,趋势分析,对工艺参数、分析结果等到汇总分析,能够更多地了解到企业产品特性包括对于原辅料的要求对于环境的要求对于关键的工艺控制的要求产品稳定性等更容易发现企业存在的偏差（异常）以此为突破点审核企业的质量控制体系的完善性和有效性偏差处理及变更管理过程是否合理,年度产品回顾分析环境、水监测结果原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总产品稳定性数据,对趋势分析的检查,趋势分析：年度产品回顾分析环境、水监测结
21、果原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总产品稳定性数据,数据中存在的异常,偏差处理,偏差报告（包括采取的矫正措施）,召集相关人员成立偏差调查小组,开展偏差调查,制定纠正及预防措施,质量部门批准,实施纠正及预防措施（必要时启动变更管理）,必要时启动验证管理,回顾及追踪,应考虑制定的纠正与预防措施是否可能会引入新的风险,认证现场检查缺陷的确定,检查组现场检查中会依据自身以往的工作经验发现很多企业存在的疑似的管理缺陷（危害）通常与我们的常规的知识（经验）不一致这些危害是否能够对企业生产的产品质量产生风险，还需依赖于进一步的评估了解根源在哪里为什么会采取了与我们常规经验不一致的地方？这样做可能会产生哪些潜在的风险？企业采取了哪些特别的控制措施制定的这些控制措施是否有效是否都针对于这些风险？更多地关注企业控制体系是否有效（如出现偏差的处理流程、变更的控制流程等）,认定为缺陷：潜在的风险控制不在我们的可接受的范围内控制体系存在缺陷（流程不完善或未按已制定的流程执行等）,案例质量风险管理应用冻干产品的检查,使用HACCP方法制定冻干产品检查清单绘制冻干产品工艺控制图找出关键控制点（CCP）评估其可能导致的风险及对风险进行分级制定检查清单着手现场检查,检查清单,当然，你也可以使用这样的方法,
