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1、,临床生物化学和生物化学检验,Clinical Biochemistry 第三章糖代谢紊乱,一、糖的来源与去路,二、血糖浓度的调节,神经调节血糖浓度调节 激素调节激素对血糖浓度的调节作用：降糖和升糖激素相互作用，维持血糖恒定。,降低血糖的激素 胰岛素血糖调节激素 胰高血糖素 升高血糖的激素 肾上腺素 甲状腺素 生长素 皮质醇,三、糖尿病,1.高血糖症：指空腹血糖浓度超过7.0mmol/L,有生理性和病理性之分，临床上最常见的病理性高血糖症是糖尿病。2.糖尿病（diabetes millitus,DM）：是一种由胰岛素分泌不足或(和)胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病，其特征是高血糖症。,一、糖尿
2、病的病因与分类,按发病病因分类：1型糖尿病（Type1 diabetes）2型糖尿病（Type2 diabetes）特殊类型的糖尿病（Other specific types）妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus）,（一）Type 1 Diabetes Mellitus1.由于-细胞的破坏，导致胰岛素分泌量的 绝对不足。2.自身免疫介导的糖尿病。3.8590%的病人血中可查出一种或多种针对-C的抗体。,4.大约占糖尿病总数的5%-10%。5.起病较急。6.发病多在儿童及青少年期，但任何年龄均可发病。,（二）Type 2 Diabetes Mellitus,1
3、.胰岛素缺乏是一种相对的缺乏，即机体组织细胞对胰岛素不敏感。血浆胰岛素水平正常或稍高或降低。2.其他的诱因有肥胖、缺乏体育锻炼、高脂饮食、环境污染等，其中肥胖是2型糖尿病重要的诱因之一。,3.2型DM有很强的遗传倾向性，涉及多种基因。4.大约占糖尿病总数的9095%。5.起病慢。6.可单用降糖药治疗。7.不易发生酮症酸中毒。,(三）Other Specific Types Of DM1.由特殊的基因综合征、外科手术、药物、营养不良、感染和其他疾病所致。2.约占所有DM的 1%2%。,（四）Gestational Diabetes MellitusGDM是指在妊娠期间任何程度的糖耐量减退或糖尿病
4、发作，不论是否使用胰岛素或饮食治疗，也不论分娩后这一情况是否持续。但已知糖尿病伴妊娠者不属此组。在分娩6周后，均应按复查的血糖水平和糖尿病的诊断标准重新确定为：DM/IFG/IGT/正常血糖。,二、1型和2型糖尿病的特征,四、糖尿病的主要代谢紊乱,(一)代谢紊乱症群1.高渗性利尿多尿 2.多尿口渴多饮 3.糖利用障碍能量代谢紊乱饥饿多食 4.Pro/Lipid分解和脱水体重减轻,(三)脂代谢紊乱机制,(四)蛋白质代谢紊乱机制,五、糖尿病并发症机制（一）急性并发症机制（二）慢性并发症机制,急性并发症包括：感染 糖尿病酮症酸中毒昏迷 糖尿病非酮症高渗性昏迷 糖尿病乳酸酸中毒,糖尿病酮症酸中毒昏迷酮
5、血症：血浆酮体超过2.0mmol/L时，称为酮血症。酮症酸中毒：因血浆中酮体堆集造成代谢性酸中毒，称为酮症酸中毒。,糖尿病酮症酸中毒昏迷酮症酸中毒昏迷是糖尿病严重的急性并发症，常见于1型糖尿病应急时。临床表现：严重失水、代谢性酸中毒、电解质紊乱和广泛的功能紊乱。,糖尿病非酮症高渗性昏迷主要见于2型糖尿病患者。诱发因素众多。发病机制尚未完全阐明。,（二）慢性并发症机制1.蛋白质非酶糖基化作用 蛋白质-NH2+葡萄糖-CHO醛亚胺（shiff碱）酮胺化合物，如糖化血红蛋白和血清蛋白。2.细胞因子与自由基生成过多,蛋白质非酶糖基化作用,慢性并发症大血管病变：微小血管病变：神经病变：其他眼病：白内障、
6、青光眼、曲光不正、黄斑病变等。糖尿病足。,发生致死性脑卒中的危险增加23倍 3*,1.Wingard DL et al.Diabetes Care 1993;16:1022-25.2.UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.3.Balkau B et al.Lancet 1997;350:1680.4.Kings Fund.Counting the Cost.BDA,1996.5.Most RS,Sinnock P.Diabetes Care 1983.6:67-91.,2型糖尿病患者合并大血管病变情况,发生致死性心脏病的危险增加24倍3*,高血压2,截肢的危险增加1
7、5倍4,5,7%,18%,35%,4.5%,患病率,脑血管疾病1,心电图异常2,间歇性跛行1,*与普通人群相比,1.UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.2.The Hypertension in Diabetes Group.J Hypertens 1993;11:30917.,视网膜病变1,21%,糖尿病肾病2,18.1%,勃起功能障碍1,20%,足背动脉搏动无法触及1,13%,足部皮肤缺血性改变1,6%,足部振动感受阈异常1,7%,糖尿病诊断时合并微血管病变情况,糖尿病足,周围神经病变患者失去痛觉,周围神经病变肌肉萎缩,周围神经病变手肌萎缩,第二节 糖代谢紊乱
8、的主要检测项目,糖尿病早期筛查指标（一）血糖，糖化血红蛋白（二）胰岛素分泌（三）免疫学标志物（四）基因标志物,1.血糖检测（1）空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG)（2）口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）或静脉注葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test,IGTT),空腹血糖检测（fasting blood glucose，FBG）,是诊断糖代谢紊乱的最常用和最重要的指标。以空腹血浆葡萄糖检测较为方便，且结果也最可靠。,临床意义,空腹血糖过高（IFG）：FBG增高而又未达
9、到糖尿病诊断标准糖尿病（DM）：FBG增高超过 7.0mmol/L。尿糖阳性：FBG超过9mmol/L（肾糖阈）,FBG升高,生理性 病理性,餐后12h、高糖饮食、剧烈运动、情绪激动等,各型糖尿病内分泌疾病应激性因素药物影响肝脏和胰腺疾病其他：如高热、呕吐、腹泻、脱水、麻醉和缺氧等。,FBG降低,生理性：饥饿、长期剧烈运动、妊娠期等。病理性：胰岛素过多：如胰岛素用量过大、口服降糖药、胰岛B细胞增生或肿瘤等。对抗胰岛素的激素分泌不足：如肾上腺皮质激素、生长激素缺乏。肝糖原贮存缺乏：如急性肝坏死、急性肝炎、肝癌、肝淤血等。急性乙醇中毒先天性糖原代谢酶缺乏：如I、型糖原累积病等消耗性疾病：如严重营养
10、不良、恶病质等。非降糖药物影响：如磺胺药、水杨酸、吲哚美辛等。特发性低血糖,标本的处理：诊断糖尿病和筛查高危人群时，血糖应在认可实验室内测定。取血一定要经一夜空腹（8h以上）。如血浆不能在60分钟内分离，容器中应含抗分解剂。葡萄糖要用血浆测定。便携式血糖测定仪不能用于糖尿病的诊断和筛查。,检测方法己糖激酶法：3.96.1mmol/L。葡萄糖氧化酶法：3.96.1mmol/L。邻甲苯胺法：3.96.4mmol/L。葡萄糖脱氢酶法：,已糖激酶法,葡萄糖氧化酶法,试验前三天，受试者每日食物中糖含量不应低于150g，且维持正常活动影响试验的药物应在三天前停用，受试前应空腹1016h.坐位取血后5分钟内
11、饮入250ml含75g无水葡萄糖的糖水，妊娠妇女用量为100g，儿童按1.75g/kg体重给予，不超75g。糖后每隔30分钟取血1次，共4次。必要时可延长时间，可长达服糖后小时。于采血同时，每隔1小时留取尿液作尿糖试验。整个过程不可吸烟、和咖啡、喝茶或进食。,OGTT方法：标准化,建议进行FPG或OGTT筛查的人群 1.年满45周岁的人群，每3年进行1次筛查。2.对于较年青的人群，如有以下情况，应进行筛查：(1)肥胖个体，体重120%标准体重或者BMI27kg/m2；(2)存在与糖尿病发病高度相关的因素,(4)确诊为GDM或生育过9公斤体重的胎儿。(5)高血压症患者。(6)HDL胆固醇水平0.
12、90mmol/L 或TG水平2.82mmol/L。(7)曾经有IGT或者IFG的个体。,（一）2010年的糖尿病诊断标准1糖化血红蛋白A1c水平6.5%。2空腹血糖FPG7.0 mmol/l。空腹定义为至少8h内无热量摄入。3口服糖耐量试验时2h血糖11.1 mmol/l。4在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖11.1 mmol/l。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准。,(二）空腹血糖受损和糖耐量减退诊断标准1.空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)：FPG6.1mmol/L7.0mmol/L，2hPG7.8mmol/L 2.糖耐量减退（
13、impaired glucose tolerance,IGT）：FPG7.0mmol/L，2hPG7.8mmol/L11.1mmol/L。,3.平坦型：口服葡萄糖后血糖上升不明显，2hPG仍处于低水平状态，常见与胰岛B细胞瘤、肾上腺皮质功能亢进，也可见于小肠吸收功能障碍。4.储存延迟型：口服葡萄糖后血糖后血糖急剧升高，提早出现高峰，且大于11.1mmol/L,而2hPG低于空腹水平，常见于胃切除或者严重肝病。,（三）妊娠糖尿病的诊断标准筛选：空腹条件下，口服50g葡萄糖，测定1hPG7.8mmol/L。,（三）妊娠糖尿病的诊断标准,糖化血红蛋白A1为血红蛋白中2条链N端的缬氨酸与葡萄糖非酶化结
14、合而成,其量与血糖浓度呈正相关,且为不可逆反应.,Hb,葡萄糖,非酶促反应,HbA1,基本概念,糖化血红蛋白A1,糖化血红蛋白A1,Hb,血红蛋白分类,HbA1HbAHbA2HbF,HbA1aHbA1bHbA1c*,HBA1a1HBA1a2,GHb测定方法,层析法阳离子树脂交换层析法*：常规方法，精密度高、操作简便、受HbF正干扰；GHb 5-8%亲和层析：常规方法，灵敏度高、操作简便、高度特异、干扰少；GHb 5-8%、GHbA1 3-6%HPLC：参考方法,GHb测定方法,电泳琼脂糖凝胶电泳：快速、简便易行，受HbF正干扰等电聚焦电泳比色法化学比色法免疫透射比浊法*,临床意义（1）评价糖尿
15、病控制程度，指导用药 GHb增高提示近23个月(6-8周)来糖尿病控制不良。,（2）国际糖尿病联盟推出了新版的亚太糖尿病防治指南，明确规定糖化血红蛋白是国际公认的糖尿病监控“金标准”。我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准定为HbAl6.5%以下。7%8%：血糖控制一般。8%9%：控制不理想，需加强血糖控制，多注意饮食结构及运动。9%：血糖控制很差，是慢性并发症发生发展的危险因素。,（3）预测血管并发症 由于GHb与氧的亲和力强，可导致组织缺氧，故长期GHb增高，可引起组织缺氧而发生血管并发症。HbAl9%，提示并发症严重，预后较差。,糖化血红蛋白结果解释,结果也可能因多种因素而不可靠，如：手
16、术后失血，输血，贫血，高红细胞更新率，慢性肾功能衰竭，肝脏疾病，高剂量维生素C摄入，红细胞生成素治疗等等 血糖水平与糖化血红蛋白假象矛盾。糖化血红蛋白水平与估计的平均血糖水平的对应关系：估计的平均血糖（毫摩尔/升）=1.59 糖化血红蛋白-2.59,糖化血清白蛋白(GSP),形成机制与糖化血红蛋白相似，蛋白质的糖化主要发生在赖氨酸的-氨基上，糖化的白蛋白和其他蛋白质即称为果糖胺。,GSP临床意义,GSP可反映患者近期（过去2-3周）平均血糖水平，不受血糖浓度的影响,糖化终末产物（AGE）非酶促作用使葡萄糖与长寿命蛋白质（如胶原）相连，产生不可逆的AGE。Hb-AGE提供一种比糖化血红蛋白更长期
17、的糖尿病控制指标。,胰岛素及C肽(1)胰岛素结构,高倍显微镜下的人工合成蛋白质胰岛素结晶,(2)胰岛素的合成与分泌,(3)分泌空腹分泌 脉冲分泌,u,time,(4)胰岛素对糖代谢的影响促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性增高。肝葡萄糖激酶活性增高，糖氧化分解增强。肝糖原合成增强。糖转化成脂肪、蛋白质增强。抑制糖异生。,胰岛素对糖代谢的影响,(5)胰岛素释放试验,定义：令病人口服葡萄糖或用馒头餐来刺激胰岛细胞释放胰岛素，通过测定空腹及服糖后1小时、2小时、3小时的血浆胰岛素水平，来了解胰细胞的储备功能。,参与正常值及参考病理值（xSD）u/ml,(7)测定方法放射免疫法（RIA）酶联免疫
18、法（ELISA）化学发光法（Chemiluminescence）,(8)临床意义评估空腹低血糖的分类预测评估胰岛细胞活性研究胰岛素抵抗机制。,C肽检测,意义,1、可鉴别各种低血糖原因，如C肽超过正常，可认为是胰岛素分泌过多所致，如C肽低于正常，则为其他原因所致。2、有助于鉴别糖尿病的临床类型。,3.可判断胰岛素瘤手术效果。若术后血中C肽水平仍很高，说明有残留组织。若在随访中，C肽水平不断上升，揭示肿瘤复发或转移的可能性很大。4.糖尿病人治疗的选择：对成人发病及肥胖型糖尿病，如血糖甚高，是否应用胰岛素治疗？胰岛素治疗效果不佳时，是用药剂量不足或病人依从性不好？测定C肽水平无疑是有参考的指标。,5
19、、C肽测定用于了解胰岛移植和胰腺移植是否存活。6、肝病：肝硬化时由于肝脏摄取和降解胰岛素减少，血中胰岛水平升高，而肝脏不摄取C肽，故外周血中C-P/胰岛素比值降低。,升高血糖的激素,1.胰高血糖素（glucagon)胰高血糖素由a细胞分泌的一种含29个氨基酸残基的多肽。其作用是通过与特异性受体结合，增加细胞内cAMP和Ca2+浓度。作用：促进肝糖原分解和糖异生及酮体生成 促进脂肪动员,2、肾上腺素 肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素 作用 促进肝糖原分解，升高血糖。刺激胰高血糖素的分泌，抑制胰岛 素分泌。,免疫学标志物1.种类(1)胰岛细胞胞浆抗体（islet cell cytoplasmic a
20、ntibodies,ICA）(2)胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies,IAA)(3)抗65kD谷氨酸脱羧酶抗体（antibodies to the 65kD isoform of glutamic decarboxylase,anti-GAD65)(4)胰岛瘤相关抗原IA2和IA2（insulinoma-associated antigens IA2 and antiIA2),基因标志物1.种类(1)1型DM与HLADR3、DR4、B8、B15等表达异常有关。(2)2型DM与TCF7L2两种变异体 rs12255372和rs7903146的T等位基因、KCNJ11的K
21、等位基因和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-)的PP基因型等有关,2.测定方法 PCR法。3.临床应用 不主张作为常规应用。,三、糖尿病代谢紊乱诊断指标及方法评价（一）酮症酸中毒诊断指标（二）乳酸酸中毒诊断指标（三）肾功能损害诊断指标（四）糖尿病病程和疗效的监测指标,1.酮体生成,2.酮体的检测（1）酮体的组成 正常情况下：羟丁酸/乙酰乙酸=1:1 严重DM：羟丁酸/乙酰乙酸=6:1（2）检测酮体的方法 羟丁酸脱氢法测定血浆羟丁酸。尿酮体检查,（3）方法评价 尿酮体检查不如血浆酮体检查准确。但尿酮体检查简便，方便使用。,（二）乳酸酸中毒诊断指标1.乳酸的来源 乳酸是糖代谢的中间产物，主要来
22、源于骨骼肌、脑、皮肤、肾髓质和红细胞。2.诊断标准 一般认为乳酸浓度超过5mmol/L以及pH7.25时提示有明显的乳酸中毒。,（三）肾功能损害诊断指标糖尿病性肾病的早期检测依赖于尿清蛋白排泄率(UAE)试验。UAE增加提示清蛋白经肾小球滤过增加，是微血管病变的标志。,（四）糖尿病病程和疗效的监测指标 1.血糖与尿糖。2.糖化蛋白（如GHb与果糖胺）。3.尿蛋白（微量清蛋白尿与临床蛋白尿）。4.其他并发症评估指标（如肌酐、胆固醇和甘油三酯等）。5.胰腺移植效果评估指标（如C-肽和胰岛素）。,低血糖症,低血糖指血糖浓度低于空腹血糖参考水平下限。目前无统一的界定值，多数人建议空腹血糖参考下限为2.
23、78mmol/L。,低血糖（一）新生儿与婴幼儿低血糖症（二）成人空腹低血糖症（三）餐后低血糖症（四）糖尿病性低血糖症（五）甲苯磺丁脲耐受试验,（一）新生儿与婴幼儿低血糖症 新生儿的血糖浓度远低于成人，出生后又因肝糖原的耗尽而迅速下降，可在没有任何低血糖临床表现的情况下，下降至1.7mmol/L，早产儿血糖可低至1.1mmol/L。新生儿期的低血糖往往是短暂性的，而婴幼儿早期发生的低血糖却很少是短暂性的。,（二）成人空腹低血糖症可能由于肝脏葡萄糖的生成速率下降或机体对葡萄糖的利用增加所致。一般而言，血浆葡萄糖浓度低于3.0mmol/L时，开始出现低血糖有关症状，血糖浓度低于2.8mmol/L时，
24、会发生脑功能损害。,（三）餐后低血糖症餐后低血糖症可由多种因素引发，其中包括反应性低血糖症。后者被定义为一种临床病症，即病人在日常生活中餐后出现的低血糖症状，且血糖浓度低于2.52.8 mmol/L。可用5小时进餐耐量试验或5小时OGTT试验确诊。,（四）糖尿病性低血糖症 糖尿病患者在药物治疗期间经常发生低血糖，称之。发生的机制包括：1.血糖的反馈调节机制受损。2.无症状低血糖。,糖尿病预防,1992年世界卫生组织发表了著名的“维多利亚宣言”人类生命和健康基本要素 合理膳食,适量运动 戒烟限酒,心理平衡,例 1,主诉：患者，男性，57岁，因“口干多饮多食一月，加重一周”入院。病史：患者一月前无
25、诱因出现口干，多饮、多尿，多食、易饥，未予重视。近一周上述症状加重，烦渴、多饮，每日饮水量达3000ml左右，伴明显乏力；查空腹葡萄糖16.48mmol/L，餐后2小时血糖28.16mmol/l；尿常规：尿糖（-），酮体（-）；糖化血红蛋白9.0。既往史：否认高血压、心脏病史，否认肝炎、结核病史，有“青霉素”过敏史。家族史：其姐姐有糖尿病。入院查体：T：36.2，P：79次/分，R：18次/分，BP：132/83mmHg，身高178cm，体重80kg，BMI 25.2kg/m2，神清，精神可。口中无烂苹果味；无深大呼吸，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率79次/分，律齐；双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动良好。,入院后辅助检查：空腹C肽907.3pmol/l，餐后C肽2518.0pmol/l；空腹胰岛素8.09uIU/ml，餐后胰岛素41.97uIU/ml；胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均阴性。肝、肾功能正常；心电图示窦性心律；尿24小时总蛋白、白蛋白，24小时肌酐，尿白蛋白/尿肌酐正常。颈动脉彩超示 右侧颈动脉斑块，双下肢动脉彩超示 动脉内膜增厚。临床诊断：,谢 谢！,
