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1、再探ACS出血风险管理策略,哈医大二院心内科 侯静波,提 要,ACS患者的“真实世界”出血风险出血风险的各型定义及评估进展降低ACS长期出血风险策略,GRACE研究：ACS患者总体院内大出血风险约4%,Moscucci et al,Eur Heart J 2003,CPACS研究：中国ACS患者真实临床世界院内出血风险5%,Data on file,CPACS研究待发表数据,(%),log rank p-value for all four categories 0.0001log-rank p-value for no bleeding vs.mild bleeding=0.02log-ra
2、nk p-value for mild vs.moderate bleeding 0.0001log-rank p-value for moderate vs.severe 0.001,出血风险与院内临床不良预后密切相关,Rao SV,et al.Am J Cardiol.2005,按不同出血危险分层，30天的KaplanMeier生存分析 GUSTO IIb,PARAGON A,PARAGON B,和PURSUIT等研究，N=26,452 ACS患者,ACS患者的出血风险与院内高死亡风险相关,Moscucci et al,Eur Heart J 2003,GRACE研究中，大出血是院内死亡率
3、升高的重要预测因素,*p0.01,院内大出血对长期预后的影响：显著增加出院后3年内MACE事件与死亡风险,Journal of the American College of Cardiology Vol.58,No.17,2011,Ndrepepa G et al,J Am Coll Cardiol.2008;51(7):690-697.,汇总分析4项随机对照设计的临床研究：ISAR-REACT,ISAR-SWEET,ISAR-SMART 2,and ISAR-REACT 2，共纳入5,384 例PCI治疗的ACS患者观察30天TIMI定义出血风险，首要终点是1年死亡率；30天内的出血升高是
4、一年死亡风险的最强预测因子,高出血风险与院外高死亡率相关,现行的出血定义和出血风险评估工具,常用定义：TIMI，GUSTO，BARC出血定义采用CRUSADE出血风险预测模型，对患者的出血风险进行个体化评估。根据危险评分分为很低危（20）、低危（2130）、中危（3140）、高危（4150）、很高危（50）,Huo Y et al.Chin J Cardiol 2013;41:183-194,CRUSADE评分：ACS患者出血风险评估,从71,277例患者纳入的登记研究CRUSADE数据库中衍生而来，并在同一数据库17,857例患者中验证其有效性。CRUSADE出血危险评分越高，患者的出血风险
5、越高CRUSADE评分30的出血中高危患者死亡风险较无出血患者升高23倍,Subherwal S et al.Circulation.2009;119:1873-1882,(www.crusadebleedingscore.org/),无论是保守治疗还是介入治疗，CRUSADE评分与院内大出血发生率之间呈正相关,Subherwal S,et al.Circulation 2009;119;1873-1882,CRUSADE评分准确预测ACS患者院内大出血风险,CRUSADE30的出血中高危患者：院内死亡风险升高2-3倍,Subherwal S et al.Circulation.2009;11
6、9:1873-1882,不同出血定义对预测出血风险有一定的差异化,N=12,858 NSTE ACS patients数据采集自PURSUIT 和 PARAGON B研究,J Am Coll Cardiol.2006;47:809-816,BARC出血定义及其临床意义,2011年由学术研究组织推出的一个标准化定义（Bleeding Academic Research Consortium,BARC）；基于国际专家共识而产生，旨在克服之前各种出血定义在不同临床研究中可能造成的歧义；清晰的分层描述，结合实验室检查结果以及临床终点预后；便于今后研究者可以全面、持续清晰地在其临床研究工作中报告出血风险
7、；有助于改善临床试验的治疗和执行效度；在评估ACS抗栓治疗中至关重要。,Steg PG et al.European Heart Journal.2011;doi:10.1093/eurheartj/ehr204,BARC出血定义,Steg PG et al.European Heart Journal.2011;doi:10.1093/eurheartj/ehr204,BARC出血与死亡风险的升高,Ndrepepa et al,Circulation 2012,分析6个临床试验中12,459例PCI患者(ISAR系列),BARC出血2级者死亡风险显著升高,Thromb Haemost.201
8、0;103:1128-1135,实现ACS患者抗栓治疗的净获益：降低缺血风险同时也要防控出血,最佳治疗窗,单一抗血小板制剂,双联抗血小板药物,更强的血小板聚集抑制剂,ASA+Clopidogrel,ASA+新型P2Y12受体拮抗剂,-22%,-20%,-19%,+60%,+38%,+32%,安慰剂,-22%,降低缺血风险,增加大出血风险,强效的抗血栓治疗势必带来出血风险升高的代价,CURE研究：阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗用于NSTE ACS患者；增加阿司匹林剂量并不能提高抗血小板疗效，反而增加出血风险,Peters et al,Circulation 2003,预防院外长期出血风险：使用低剂量
9、阿司匹林,CURRENT OASIS 7 study,Mehta et al,NEJM 2010,p=0.61,No ischemic benefit,Higher rate of bleeding complications,p=0.04,预防院外长期出血风险：使用低剂量阿司匹林,CURRENT OASIS研究表明：低剂量ASA和高剂量ASA预防缺血事件无差异，但高剂量ASA引发更多的GI出血风险,P2Y12受体拮抗剂的选择：氯吡格雷 or 普拉格雷 or 替格瑞洛？,新型P2Y12受体拮抗剂 更强的血小板抑制,预防出院后长期出血风险,0,30,60,90,180,270,360,450 d
10、ays,5,10,Endpoint(%),0,TRITON和PLATO研究：普拉格雷或替格瑞洛疗效更强,一级终点事件：随访至12-15个月的 CV 死亡/MI/卒中,Wiviott et al,NEJM 2007,Wallentin et al,NEJM 2010,p=0.03*,p=0.025*,7,6,5,4,3,2,1,0,2.8,2.2,新型抗血小板药：CABG非相关性TIMI大出血风险升高,1.8,2.4,p=0.001*,2.7,3.7,450 days,ASA only,360 days,360 days,+38%,+32%,+27%,相同的血小板抑制 相同的出血风险,NNH=1
11、67,NNH=167,Wiviott et al,NEJM 2007,Wallentin et al,NEJM 2010,安全性研究队列(N=13,457)出血事件,事件 率(%),ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNT=167,ARD 0.5%HR 1.52P=0.01,ARD 0.2%P=0.23,ARD 0%P=0.74,ARD 0.3%P=0.002,既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内出血的例数(N=518),氯吡格雷组0(0)%Prasugrel组6(2.3)%(P=0.02),Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,氯吡格雷,Prasu
12、grel,1.8,0.9,0.9,0.1,0.3,2.4,1.4,1.1,0.4,0.3,0,2,4,TIMI大出血,危及生命的出血,非致死性出血,致死性出血,脑内出血,TIMI大出血,危及生命的出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,致死性出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,脑内出血,致死性出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,RRI300%,RRI32%,RRI52%,RRI22%,Prasugrel显著增加出血风险,替格瑞洛在真实世界大出血风险升高,7,0,K-M estimated rate(%per year),9,8,6,5,4,3,2,1
13、,Non-CABGPLATO majorbleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABGTIMI majorbleeding,CABGPLATO major bleeding,CABGTIMI major bleeding,Wallentin L et al.New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,1.Antman EM.Oral presentation at AHA 2007.Available
14、 at:www.timi.org.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(19992007).Data on file.,随机对照临床研究将许多出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险,年龄75或体重60kg,既往卒中/TIA,年龄75或体重60kg或既往卒中/TIA,TRITON,GRACE,优化抗血小板治疗需要更关注出血高危因素的患者,合理选择P2Y12受体拮抗剂,Bleeding Risk,Ischemic Risk,合理选择患者+,预防出院后长期出血风险,缺血风险,出血风险,氯吡格雷600mg/150mg x 6d/75mg qd or 新型P2Y12受体拮抗剂？,个体化临床决策,氯吡格雷,氯吡格雷,ACS患者,预防出院后长期出血风险：分层管理患者、合理选用P2Y12拮抗剂,临床获益最大化,谨慎的医疗决策改善抗血小板治疗结果,THANK YOU!,
