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1、2型糖尿病治疗的新理念,内 容,血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动新版糖尿病指南要点糖尿病的治疗方案选择,1)Wenying Yang et al.N Engl J Med 2010:362:1090-1101 2)中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)3)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查,中国糖尿病患病率迅速增长,调查年份,糖尿病发病率%,糖尿病控制面临的挑战,高患病率,低达标率,随访3.5年强化治疗组死亡率高而中止强化治疗强化治疗组严重低血糖年发生率高（3.3%vs 1.1%）发生过严重低血糖的患者死亡率高（3.1%vs 1.2%）,AC
2、CORD：治疗对血糖控制的影响,ACCORD：治疗对全因死亡率的影响,HbA1c(%),时间(年),强化治疗,强化治疗,标准治疗,标准治疗,发生事件的患者(%),ACCORD：低血糖可能抵消血糖达标的获益,时间(年),N Engl J Med,2008;358:25452559,6.4%,7.5%,VADT低血糖是心血管事件的重要危险因素,对心血管有益,对心血管有害,EASD 2008,风险化,糖尿病人低血糖发生率高于想象无感知的低血糖可能被漏报,在连续3天血糖监控1 70以上的低血糖发生在晚上其他研究者也有类似发现2,3,1.Copyright 2003 American Diabetes
3、Association.Chico A et al.Diabetes Care.2003;26(4):11531157.Reprinted with permission from the American Diabetes Association.2.Weber KK et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2007;115(8):491494.3.Zick R et al.Diab Technol Ther.2007;9(6):483492.,0,25,50,75,100,所有糖尿病患者,1型糖尿病患者,患者比例,%,2型糖尿病患者,55.7,62.5,46.
4、6,发生1次未识别的低血糖事件的患者,%,n=70,n=40,n=30,1型糖尿病,2型糖尿病,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,有感知的低血糖,无感知的低血糖,有感知的低血糖,无感知的低血糖,1.Gold A.E.et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al.Diabetic Med 20；1016-1012,2003,无感知低血糖增加严重低血糖(SH)的发生危险6-9倍,2
5、.83,0.48,0.22,2.15,即使轻度低血糖也对患者有危害,轻微低血糖夜间无症状性低血糖,无低血糖前期症状,无意识性低血糖,反复发作,严重低血糖,预后不良,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,感知阈值下调,1.Bber E,et al.J Pediatr Endocrinol Metab.2005 Sep;18(9):831-412.PHILIP E,et al.Diabetes Care 26:19021912,2003 3.张良岩，2002 年第42 卷第1期山东医药,老年患者更易发生严重低血糖,动脉血糖（mmol/L）,年轻患者,感知低血糖阈值,发生严重低血糖
6、阈值,老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care.1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,0.80.1,血糖代谢紊乱,糖尿病的“血糖代谢紊乱”表现3方面：空腹血糖升高餐后血糖升高血糖波动性：也是糖尿病慢性并发症的危险因素,1)陆菊明，中华糖尿病杂志，2009,1(1):911 2)贾伟平等，中华内分泌代谢杂志,26(3):2614,2型糖尿病的血糖波动显著增大,1）陆菊明，等。中华医学杂志，2009，89（10）：669672 2）中国老年学杂志，2010，30：25579,血糖波动的危害性甚于单纯高血糖,血糖波动诱发机体氧化应激临
7、床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因未经控制的餐后高血糖治疗不当导致的低血糖,1）中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：2614 2）中国老年学杂志，2010，30：25579,血糖控制策略,ADA(2008)达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生IDF(2005)有时用胰岛素或磺脲类提高治疗目标，可能会增加低血糖的发生风险 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题AACE/ACE(2010)：2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化,1.ADA.Diabetes Care.2008;31(suppl 1):S12S54.2.Skyler JS et al.
8、Diabetes Care.2009;32(1):187192.3.Joint statement from ACC,ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release.December 17,2008.4.Glycemic Control Algorithm,Endocr Pract.2009;15(No.6)541,理想的血糖控制,HbA1c持续达标减少血糖波动：改善餐后高血糖避免低血糖,1)陆菊明，中华糖尿病杂志，2009,1(1):911 2)贾伟平等，中华内分
9、泌代谢杂志,26(3):2614,内 容,血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动新版糖尿病指南要点糖尿病的治疗方案选择,2010年2型糖尿病指南高危人群,有糖调节受损史年龄40岁超重、肥胖（BMI24），男腰围90cm，女性 85cm2型糖尿病者的一级亲属高危种族有巨大儿（出生体重4Kg）生产史，妊娠糖尿病史高血压（血压140/90mmHg），或正在接受降压治疗；血脂异常（HDL-C35mg/dL（0.91mmol/L）及TG200 mg/dL（2.22mmol/L），或正在接受调脂治疗心脑血管疾病患者，静坐生活方式有一过性类固醇诱导性糖尿病病史者BMI30kg/m2的PCOS患者严
10、重精神病和（或）长期接受抗抑郁症药物治疗的患者,2010年2型糖尿病指南筛查方法,推荐采用OGTT，OGTT有困难的情况下可仅监测空腹血糖。但仅监测空腹血糖会有漏诊的可能性如果筛查结果正常，3年后重复检查。,ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.a,ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管病联合指南基于不同代谢状态选择药物,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,生活方式干预,生活方式干预,胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂 或糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或 DPP-4抑制剂,基础胰岛素 或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制
11、剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂,或,主要治疗路径备选治疗路径血糖控制不达标(HbA1C7.0%),则进入下一步治疗,2010年CDS指南推荐,四线药物治疗,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,或,二甲双胍,A1C 6.5 7.5%,Monotherapy,2-3 Mos.,2-3 Mos.,2-3 Mos.,Dual Therapy,MET,+,GLP-1 or DPP4 or TZD,SU or Glinide,A1C 7.5 9.0%,Dual Therapy,2-3 Mos.,2-3 Mos.,Triple Therapy,MET,+,GLP
12、-1or DPP4,+TZD,GLP-1or DPP4,+SU,TZD,A1C 9.0%,No Symptoms,Drug Naive,Under Treatment,INSULIN Other Agent(s),Symptoms,INSULIN Other Agent(s),INSULIN Other Agent(s),Triple Therapy,AGI-Glucosidase InhibitorDPP4 DPP-4 InhibitorGLP-1 Incretin MimeticMet MetforminSU SulfonylureaTZD Thiazolidinedione,A1C Go
13、al 6.5%,MET,+,GLP-1or DPP4,SU,TZD,GLP-1or DPP4,TZD,MET,+,GLP-1 or DPP4,TZD,Glinide or SU,TZD,+,GLP-1 or DPP4,MET,+,AGI,MET,DPP4,GLP-1,TZD,AGI,MET+GLP-1 或 DPP4,+,TZD,Glinide or SU,INSULIN Other Agent(s),美国临床内分泌医师协会AACE：,1 中国糖尿病患病率；2 中国糖尿病诊断标准；3 糖尿病控制目标；4 高血压控制目标；5 新型降糖药物在在中国的上市；6 降糖药物选择及高血糖治疗流程；7 胰岛素
14、起始治疗的选择；8 手术治疗糖尿病；9 特殊人群的血糖控制；10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,综合控制目标,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,Skyler JS.Endocrinol Metab Clin North Am.1996;25:243-254,控制血糖：HbA1c达标至关重要从10%降到9%对降低并发症的意义大于从7%降到6%,DCCT：糖尿病并发症危险与HbA1c水平密切相关,HbA1c控制目标：6.5%or 7.0%?,不同研究的基线情况,UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359The Action to Co
15、ntrol Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med2008;358:2545-59Duckworth W.et al.N Engl J Med 2009;360(2):129-139.ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358(24):2560-72,早期血糖控制带来长久收益,RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS 80.N Eng J Med 2008;359,Any Diabetes Related Endpoin
16、t Sudden death,death from hyperglycemia or hypoglycemia,fatal or nonfatal MI,angina,heart failure,amputation,vitreous hemorrhage,retinal photocoagulation,blindness in one eye,or cataract extraction,UKPDS and Follow-up,VADT研究强化降糖未带来大血管收益、减低全因死亡率,初级终点,相对危险度(HR)0.8895%CI（0.74,1.04），p=0.14,相对危险度(HR)1.07
17、95%CI（0.81,1.42），p=0.62,全因死亡事件,Duckworth W.et al.N Engl J Med 2009;360:129-39.,初级终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡、因心力衰竭住院和血管重建,强化组标准组,ADVANCE研究强化血糖未显著减少大血管事件和全因死亡率,New Eng J Med 2008;358(24):2560-2572,相对危险度(HR)0.9395%CI（0.83,1.06），p=0.28,No.at Risk,相对危险度(HR)0.9495%CI（0.84,1.06），p=0.32,主要大血管事件,全因死亡事件,强化组标准组
18、,No.at Risk,第5年平均HbA1C标准组：7.3%强化组：6.5%,ACCORD研究强化降糖增加全因死亡率、未减少心血管危险性,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med2008;358:2545-59,全因死亡事件,初级终点,初级终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡,低血糖,自主神经功能障碍,恶性循环：低血糖与低血糖相关的自主神经功能障碍,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,低血糖反复发生者，应调整糖尿病治疗方案或适当调高血糖控制目标,HbA1C控
19、制目标7%,依据如下：多项大型循证医学研究(UKPDS、DCCT和Kumanoto等)证明，HbA1C降至7%显著降低糖尿病微血管并发症发生率，HbA1C进一步降低可能对微血管病变有益，但低血糖甚至死亡风险有所升高；三项大型临床研究(VADT、ADVANCE和ACCORD)强化降糖组在死亡风险方面存在明显异质性，从死亡风险考虑选择较安全的HbA1C范围。与IDF即将颁布的新指南保持一致；,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,血糖控制目标-个体化,病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在不发生低血糖的情况下，应使HbA1C水平尽可能接近正常水平。儿童、老年人
20、、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽，但应避免放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关并发症。一般情况下HbA1C控制目标应小于7%，治疗调整中可将HbA1C7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需调整治疗方案的重要判断标准。,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,降糖药物与低血糖,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,新型降糖药物在中国的上市,近年来包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和长效胰岛素类似物相继在国内上市，为糖尿病的治疗提供了新选择。对于上市时间长，经过大型临床试验及
21、其他循证医学证实具有良好安全性且疗效好的药物被置于优先位置。对于新上市的药物，需要时间对其进行安全性观察，以保证糖尿病患者的最大获益。噻唑烷二酮类(TZD)药物被观察到有明确的不良反应(如水肿、诱发或加重心力衰竭和骨折等)，TZD中罗格列酮已被严格限制使用。,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）,Chan JCN et al.Diabetes Obes Metab.2008;10:545555.,内 容,血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动新版糖尿病指南要点糖尿病的治疗方案选择,2型糖尿病：进展性的疾病,Additional factors of type 2 diabete
22、s progression,Parameters of carbohydrate metabolism,时间,Pre-diabetes,Diabetes,血糖,药物治疗需求,糖尿病并发症,体重,心血管风险,低血糖风险,B细胞功能,诊断糖尿病,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,生活方式干预,AGI 或胰岛素促泌剂,TZD 或DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,AGI或胰岛素促泌剂或TZD 或 DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,或,或,如血糖控制不达标(7.0%),则进入下一步主要治疗途径备选治疗途径,
23、2010年中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍,AGI或胰岛素促泌剂,生 活 方 式 干 预,我们需要怎样的治疗方案,针对亚洲T2DM患者病理生理特点 有效性：疗效确切 安全性：副作用最小化 顺应性：简化治疗,美国糖尿病胰岛素抵抗,亚洲糖尿病胰岛素分泌受损,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,0,20,40,60,80,100,80,120,160,200,FBS(mg/dl),美国白人(DeFronzo),日本人(Seino),胰岛素早期时相分泌受损,2型糖尿病亚洲和白人患者存在差异,亚洲患者胰岛素分泌功能下降更突出,M.Fukushima et al./Diabetes Research and Cli
24、nical Practice 66S(2004)S37S43,中国T2DM患者不同糖耐量胰岛素分泌曲线,全国糖尿病调查-07-08年,中国T2DM患者空腹血糖与胰岛功能的关系,调整年龄、性别、BMI 后，（I30/G30）/HOMAIR 与空腹血糖的关系，在非肥胖和肥胖患者，空腹血糖分别4.9及5.3 mmol/l，胰岛功能开始下降,全国糖尿病调查-07-08年,中国T2DM患者餐后2小时血糖与胰岛功能的关系,调整年性别、BMI 后,（I30/G30）/HOMAIR 与餐后血糖的关系，在非肥胖和肥胖患者，2小时血糖分别90及 110 mg/dl时，胰岛功能开始下降,I30/G30)/HOMAI
25、R,全国糖尿病调查-07-08年,中国T2DM患者按餐后血糖分层胰岛功能下降的比例,在NGT 人群中，BetaFunc 中位数为6.75，四分位数为3.89和11.65、以3.89 为正常值的分界，确定不同餐后血糖水平胰岛素分泌异常的比例。,全国糖尿病调查-07-08年,中国2型糖尿病患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平已很高,IMPROVE研究 中国T2DM患者开始诺和锐30治疗时基线资料,IMPROVE Study,Wenying et al Diabetes 2007;56(Suppl.1):2478-POPRESENT Study,Shestakova et al Diabetes 20
26、07;56(Suppl.1):0632-P,PRESENT研究 中国T2DM患者开始诺和锐 30治疗时基线资料,胰岛素补充治疗,基础胰岛素治疗睡前或早餐前注射一次NPH或长效胰岛素类似物或NPH bid缺点:血糖明显升高者效果差，不足以使餐后血糖控制到满意范围,胰岛素替代治疗,当每日胰岛素剂量 40u效果欠佳时，应考虑胰岛素替代治疗多次胰岛素注射 胰岛素泵治疗,胰岛素的作用,控制血糖达标,减少并发症但胰岛素的作用不仅仅是降低血糖,控制血糖达标,减少并发症有效恢复磺脲类口服药失效部分恢复-细胞功能增加胰岛素敏感性抑制氧化应激,炎症反应,减少并发症,胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖,联邦优思灵USL
27、IN,重组人胰岛素系列产品（R，N，30R，50R）,采用目前最先进真核表达系统,独特的毕赤酵母表达技术,原核细胞,真核细胞,大肠杆菌,酿酒酵母、毕赤酵母,CHO细胞,细胞因子、蛋白质,细胞因子、蛋白质,单克隆抗体,低等真核细胞,高等哺乳动物细胞,更接近人类细胞！,表达系统对比,采用毕赤酵母的最大优势是：胰岛素纯度高！胰岛素是细菌通过分泌进行表达的，不需要将细菌进行破壁就能够提取到胰岛素，这样就能够减少胰岛素的中外源蛋白质以及DNA等杂质，产品纯度高，产量大。培养基成分简单，杂质少，容易提纯胰岛素,采用目前最先进毕赤酵母表达系统,*优思灵的酵母表达生产胰岛素技术获国家4年行政保护,总 结,随着对糖尿病认识的不断深化，糖尿病治疗的理 念及治疗手段也在不断更新胰岛素的合理应用为我们早期、强化血糖控制提 供了保障，在强化血糖控制中有其独特优势长期平稳的达标控制、多种危险因素的强化控制达标才能实现减少慢性并发症的目标,谢 谢！,
