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1、噻唑烷二酮类,1,作用机制,作用于肌肉、脂肪组织的核受体过氧化物酶增殖体激活受体（），与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。促进外周组织胰岛素引起和介导的葡萄糖的摄取。减少肝中糖异生作用。,2,作用机制,噻唑烷二酮（）是的药物配体，能够结合和激活核受体，依靠降低胰岛素抵抗而降低血糖。所发挥的疗效包括三种胰岛素靶细胞效应：骨骼肌细胞：最明显的效应是增加胰岛素所刺激的骨骼肌对葡萄糖的摄取。肝细胞：在最大剂量时抑制肝脏的糖摄取。脂肪细胞：的激活能够减少脂肪的溶解和增加脂肪细胞的分化。,3,作用机制,胰岛素抵抗在糖尿病发生发展中具重要作用，
2、治疗胰岛素抵抗有利于防治糖尿病发生发展。研究显示，脂肪细胞分泌的多种活性物质会激发胰岛素抵抗，增加型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病风险。这些活性物质中起关键作用的是肿瘤坏死因子增加、游离脂肪酸（）增加和脂联素水平下降。噻唑烷二酮类药物能够直接作用于这三个关键因素，在外周脂肪组织中增加脂肪含量较少的小脂肪细胞，在内脏脂肪组织中增加脂肪细胞凋亡，从而改善胰岛素抵抗。,4,种类,药名 商品名 mg /片 常用剂量 罗格列酮 文迪雅 4 mg 48 mg吡格列酮 艾汀 15 mg 1545 mg,5,临床应用,（）改善胰岛素抵抗 （）长期稳定控制血糖，研究以平均%为指标评价种单药治疗控制血糖
3、的持久性，结果显示，格列本脲维持这一指标的时间为个月，二甲双胍为个月，罗格列酮为个月，说明罗格列酮长期控制血糖的效果最好。 （）改善血脂代谢。,6,临床应用,糖耐量减低（）的治疗：常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗。非糖尿病胰岛素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗型糖尿病。,7,注意事项:,无胰岛素存在时，不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 应严密观察肝功能，一旦发现肝酶升高立即停药,8,曲格列酮,因发现曲格列酮治疗的病人中发生了肝功能异
4、常，该药物已在全世界被停止使用。,9,盐酸吡格列酮,盐酸吡格列酮是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，主要作用机制是降低胰岛素抵抗，而不是刺激胰岛素分泌。它通过激活过氧化物酶增殖体激活受体，调控很多胰岛素反应性基因转录，增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，即增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢，抑制肝脏的糖异生作用，最终降低胰岛素抵抗。,10,盐酸吡格列酮,吡格列酮空腹口服后，小时达到峰浓度，食物可将达到峰浓度时间推迟到服药后第小时，但不改变吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白结合，结合率高达%以上。吡格列酮在肝脏代谢，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除，而肾对吡格列酮的清除可忽略。,11,盐
5、酸吡格列酮,临床效果：1）减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。2）可降低血糖和糖化血红蛋白。3）可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆 固醇。,12,盐酸吡格列酮,剂量开始剂量为每日一次，依从性好。如效果尚不满意，可加量直至每日一次。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。,13,盐酸吡格列酮,注意吡格列酮剂量不应超过次日。本品主由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无需调整。目前尚无吡格列酮在岁以下患者使用的数据，故吡格列酮不宜用于儿童。,14,盐酸吡格列酮,注意服用本品期间可出现水肿，故有心功能不全时不宜使用。治疗开始前患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高（超过正常上限的倍），就不
6、应用吡格列酮治疗。所有病人在开始使用吡格列酮前均应监测肝酶，治疗中也应监测。,15,马来酸罗格列酮,药理作用本品是噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（）的激动剂，通过提高胰岛素敏感性（和基线相比，文迪雅可提高胰岛素敏感性达%），而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的核受体，从而调整胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、装运和利用。,16,马来酸罗格列酮,药理作用本品吸收迅速，服药后平均小时达峰值浓度，单一剂量的血浆半衰期是小时，且与剂量无关。口服或静脉给予罗格列酮后，约%从尿中排出，约%从粪便中排出。,17,马来酸罗格列酮,用法用
7、量单药治疗：开始用量为每日，单次服用。经周治疗后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推荐剂量为每日，每日次或分次服用。可于空腹或进餐时服用。,18,马来酸罗格列酮,注意用药期间要监测肝功能服用本品期间可出现水肿，故有心功能不全时不宜使用；原有水肿患者慎用。,19,2008年ADA学术年会,从“三英会”到“八重奏” 型糖尿病治疗新模式,20,三英会,第一：胰岛细胞的胰岛素分泌缺陷。第二：肌肉组织葡萄糖摄取减少。第三：肝糖输出增加。,21,八重奏,第四：脂代谢紊乱。第五：肠促胰岛素效应减弱。 第六：基础胰高血糖素水平升高。第七：肾脏对葡萄糖的处理失调。 第八：神经递质功能紊乱。,22,从
8、“三英会”到“八重奏”,奖得主美国得克萨斯大学健康科学中心教授根据其年糖尿病病理生理领域的研究结果，提出联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（）及人胰高糖素样肽（）类似物早期治疗型糖尿病的新方案。,23,从“三英会”到“八重奏”,教授认为：型糖尿病治疗方案的选择应该基于已知的病因，而不是简单地降低糖化血红蛋白（），需要多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷，并且必须在糖尿病自然史的更早阶段开始治疗，以阻止细胞进行性衰竭。,24,从“三英会”到“八重奏”,二甲双胍可增加肌肉葡萄糖摄取及利用，并降低肝糖异生。噻唑烷二酮类（）可阻止向型糖尿病进展，增强胰岛素敏感性。类似物改善血糖的机制是增加胰岛素分泌
9、，减少肝糖输出，抑制肠道葡萄糖的吸收，还可显著改善肽的分泌。因此，该模式的优势在于：保护细胞，少有低血糖发生，无体重增长，血糖可长期维持在正常范围。,25,GOLD,年月新英格兰医学杂志发表的一项研究结果称，文迪雅会大幅增加服用者的心脏病发作风险。这引发了各界对文迪雅安全性的质疑。,26,GOLD,年月日，第二届中国专家会在西宁召开，会议邀请的来自美国的内分泌学专家莱博维茨博士提出：罗格列酮不增加型糖尿病患者心血管风险！,27,GOLD,型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，细胞功能减退，肥胖者更明显，中心性肥胖导致的胰岛素抵抗极易引起心血管并发症，加重型糖尿病的负担。因此，预防心血管并发症始终是型糖尿
10、病治疗的重要目标。,28,GOLD,罗格列酮能够增加胰岛素敏感性，而且多项研究提示罗格列酮在有效控制血糖之外，还能改善患者心血管危险因素，符合糖尿病治疗的目标要求。,29,GOLD,第届学术年会上的最新动态和研究成果中、等大规模临床试验结果得以发布，这些试验以心血管事件为主要终点，试验中包括了大量服用罗格列酮者，分析结果确实证明了罗格列酮没有增加患者心血管风险，甚至可能对降低心血管风险有益 。,30,GOLD,研究的主要结果显示，强化血糖控制对降低糖尿病相关的主要心血管事件没有显著统计学差异。研究中的名病人用药经验表明，文迪雅罗格列酮与其他口服降糖药和安慰剂相比，没有增加主要心血管事件和死亡风
11、险。,31,GOLD,和研究中强化治疗组分别达到%和%。从用药角度分析，和之所以能够实现更好的血糖控制，很大程度上得益于罗格列酮的应用。两项研究中罗格列酮的应用率都很高，例如研究中罗格列酮服用率达%。,32,GOLD,莱博维茨博士强调：要想降低型糖尿病的心血管事件发生率，必须在糖尿病早期，即糖尿病病程最初的年内积极治疗，而罗格列酮等噻唑烷二酮类药物是治疗方案中的必要组分。,33,GOLD,罗格列酮能够预防高危人群发生型糖尿病，而且能够更持久控制血糖。研究就显示，应用罗格列酮使糖耐量受损者发生型糖尿病的可能性降低%。研究则显示罗格列酮可持续控制新诊断型糖尿病患者达个月。除此之外，罗格列酮还有诸多
12、益处，例如改善血压，减轻肝脂肪变，降低颈动脉内膜中层厚度以及降低冠脉支架置入后再狭窄率。,34,GOLD,莱博维茨博士在演讲最后为罗格列酮的临床应用提出了意见，他认为虽然罗格列酮具有几项明确的不良反应体重增加、外周水肿、心衰和骨折，但更重要的是它是最有效的改善胰岛素抵抗的药物，能够实现血糖长期达标，并且具有其他非降糖作用，如降低、减轻肝脂肪变、改善血压和减少微量白蛋白尿等，值得在临床广泛应用。,35,噻唑烷二酮,噻唑烷二酮类药物的起效时间较其他降血糖药为慢。其起效需要一定的时间，并非短期内就能达到最理想的疗效。一般需数周乃至数月才能达到最大作用效果。所以，应用噻唑烷二酮类药物治疗时，还必须达到
13、足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。,36,噻唑烷二酮,噻唑烷二酮类药物因其减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护细胞功能，改善糖、脂的代谢，因而具有减少心血管危险因素及延缓疾病进程的作用。因此，在临床诊疗中，对于肥胖或超重的型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代谢综合征的型糖尿病患者，应优先并尽早给予噻唑烷二酮类药物。,37,噻唑烷二酮,早期使用噻唑烷二酮类药物，决不仅仅意味着血糖、糖化血红蛋白水平和血脂水平的下降和达标，更重要的潜在益处在于对细胞功能的保护和改善，进而延缓糖尿病患者病情进展，改善诸多心血管危险因素，预防慢性并发症及心血管事件的发生及发展，提高患者生存质量，减少患者的致残率和致死率。,38,
